Attore palermitano formatosi a teatro, ma ben presto arrivato al cinema. Forse è nato veramente un nuovo grande attore italiano, e grazie si deve soprattutto dire a registi come Marco Tullio Giordana, Giuseppe Piccioni e Cristina Comencini che hanno messo per primi le mani su questo talento della recitazione, sdoganando tutti i pregiudizi esistenti e persistenti sugli attori del palcoscenico che venivano ghettizzati dal cinema.

Una famiglia col vizio del cinema
Nato in Sicilia, Luigi Lo Cascio segue la tradizione di famiglia studiando medicina, con l'intenzione di diventare psichiatra (come un suo zio). L'obiettivo verrà poi modificato quando avvertirà farsi più intensa un'altra tradizione di famiglia: quella legata al mondo della recitazione. Ha un cugino paterno Elio Lo Cascio, che ha recitato nel film La spiaggia (1954) di Alberto Lattuada con Enrico Maria Salerno e Alida Valli, lasciando però la strada di attore per diventare docente universitario. Ma ha anche un altro zio, Luigi Maria Burruano, che ha fatto una discreta carriera d'interprete nel cinema. Per passione, entra in un piccolo gruppo di attori di strada e di cabaret (le "Ascelle") di Palermo.
Ma è l'incontro con Federico Tiezzi che lo spinge a considerare l'attore come una vera e propria professione. Tiezzi lo fa debuttare in teatro, nel 1989, con un piccolo ruolo in "Aspettando Godot" di Samuel Beckett, grazie al quale recita al Quirino e al Carignano. Spinto dalla magia del palcoscenico, si trasferisce a Roma per frequentare l'Accademia d'Arte Drammatica Silvio D'Amico, diplomandosi nel 1992, con un saggio su "Amleto" diretto da Orazio Costa. Da quel momento in poi aggiunge al suo curriculum ruoli sempre più importanti e viene diretto da registi come Patroni Griffi, Quartucci e Cecchi.

L'esordio: un indimenticabile Peppino Impastato
Il suo esordio cinematografico, fra l'altro come protagonista, avviene nel 2000, quando lo zio Luigi Maria Burruano, lo invita a partecipare al provino di un film di Marco Tullio Giordana che dovrà girare con l'intensa Lucia Sardo. Il film è I cento passi e racconta la storia di Peppino Impastato, ucciso a Cinisi, dal boss locale Tano Badalamenti (che abitava a soli 100 passi da casa sua), per essersi ribellato al muro d'omertà che avvolgeva il paese. Il film è stupendo, accorato ed intenso, Luigi Lo Cascio si muove sul set e fra Burruano e la Sardo (che interpretano i suoi genitori) come fosse veramente Impastato e questo gli vale il David di Donatello come Miglior Attore Protagonista, nonché una fama immediata ed immensa.
Dopo il successo della pellicola, Luigi riceve varie offerte di lavoro, ma una in particolare lo colpisce per la bellezza della sceneggiatura e per la possibilità di interpretare un personaggio agli antipodi dal ruolo di Peppino: il film è Luce dei miei occhi (2001) di Giuseppe Piccioni, accanto a Sandra Ceccarelli. Lo Cascio e la Ceccarelli avranno modo di lavorare gomito a gomito in diverse pellicole, grazie ad una speciale alchimia che nasce quando si legano professionalmente sul grande schermo. E anche se la pellicola è accusata di essere eccessivamente barocca, Luigi vincerà il Premio Pasinetti come miglior attore e la Coppa Volpi al Festival di Venezia, ma anche due nomination: una all'European Film Awards e una al David di Donatello.

Comencini e Giordana, andata e poi ritorno
Successivamente i registi fanno a gara per contenderselo, ma è Cristina Comencini a conquistarlo con Il più bel giorno della mia vita (2002), dove interpreta Claudio, il figlio gay che reprime la sua sessualità alla famiglia, composta dalla madre Virna Lisi e dalle sorelle Margherita Buy e Sandra Ceccarelli. L'anno successivo, ritorna ad essere diretto da Marco Tullio Giordana in quello che è considerato il suo capolavoro. Un film originariamente creato per la tv italiana e che sarà distribuito anche nelle sale: La Meglio Gioventù (2002). Inserito in un cast di nomi eccezionali, calatosi perfettamente nel ruolo di uno psichiatra, è lui che strappa le nominations come miglior attore protagonista al David di Donatello e all'European Film Award, conquistandosi un posto fra gli attori più amati dal pubblico italiano.
Marco Bellocchio, nel 2003 gli chiede di vestire i panni di uno dei sequestratori di Aldo Moro in Buongiorno, notte, mentre Alessandro Piva gli offre il suo primo ruolo comico nella commedia Mio cognato, sempre nel 2003 accanto ad uno sprizzante Sergio Rubini, con il quale si sfiderà a colpi di vitalità e simpatia. E si spingerà perfino nel thriller più nero grazie ad Eros Puglielli con Occhi di cristallo (2004), nel ruolo di un commissario di polizia che indaga su un serial killer che mutila i cadaveri.
Nel 2004, Piccioni e la Ceccarelli lo aspettano per calarsi nei panni di un attore nevrotico ne La vita che vorrei e lui, ovviamente non rifiuta, così come non rifiuta un secondo film con Cristina Comencini, La bestia nel cuore, dove condivide insieme a Giovanna Mezzogiorno il dolore di una violenza familiare rimossa. Nel 2006 si cimenta nel noir Mare nero, firmato da Roberta Torre che richiama da vicino Eyes Wide Shut di Kubrick, ma con risultati ben diversi.
Il legame con quel Peppino Impastato dell'esordio e la profonda conoscenza della realtà siciliana è sempre così forte da portarlo ad accettare il ruolo di protagonista ne Il dolce e l'amaro di Andrea Porporati, dove Lo Cascio passa aldilà della barricata ed interpreta un boss di Cosa Nostra che, non sostenendo più il peso delle sue colpe, decide di cambiare vita e trasferirsi con la sua donna. Il binomio artistico con Marco Tullio Giordana va oltre i ruoli da protagonista, così Luigi nel 2008 prende parte a Sanguepazzo, anche se in veste di semplice comparsa. Lo stesso anno fa parte del cast del discusso Miracolo a Sant'Anna di Spike Lee, accanto ad un altro italiano d'eccezione Pierfrancesco Favino, mentre nel 2009 lo ritroviamo a ritmo anni Cinquanta ne Gli amici del Bar Margherita di Pupi Avati, in un genere, quello della commedia, finora poco esplorato dall'attore siciliano. Nel 2012, insieme ad un cast tutto italiano, che comprende Valerio Mastandrea, Pierfrancesco Favino, Mischela Cescon e Laura Chiatti, partecipa al film Romanzo di una strage, nel quale viene diretto ancora una volta da Marco Tullio Giordana.
Figura nel cast di Baaria di Giuseppe Tornatore, film corale sulla memoria collettiva italiana e in Noi Credevamo di Mario Martone, dove interpreta Domenico che, assieme ad Angelo (Valerio Binasco) e Salvatore (Luigi Pisani) interpretano tre giovani cospiratori rivoluzionari durante il periodo del Risorgimento.
Che Luigi Lo Cascio ci sia entrato dentro con le sue splendide interpretazioni è palese e, anche se gira mediamente un film all'anno, è comunque uno degli artisti più amati da pubblico e critica. Finalmente nel 2012 passa dall'altro lato della macchina da presa dirigendo anche lo zio Luigi Maria Burruano ne La città ideale, mentre l'anno successivo fa parte del cast del film di Paolo Virzì Il capitale umano. Partecipa alla commedia di Francesca Archibugi Il nome del figlio e alla saga di Smetto quando voglio. Dopo Il traditore di Marco Bellocchio, nel 2020 interpreta il film di Daniele Luchetti Lacci.
Nel 2022 è diretto da Roberto Andò ne La stranezza e da Gianni Amelio ne Il signore delle formiche.