Ha saziato i notturni appetiti di una focosa Meg Ryan nel torbido In the Cut, si è preso una cotta per la "tredicenne" Jennifer Garner nel romance, 30 anni in 1 secondo ed ha tentato di mettersi sulle tracce del killer dello Zodiac. Lui è l'attraente Mark Ruffalo.

Famiglia
Primogenito di Frank, pittore edile, e di Marie, hairstylist, l'attore ha tre fratelli - Scott, Tania e Nicole - che svolgono la professione di acconciatori. Ruffalo annovera discendenze franco-canadesi ed è originario di Girifalco, in provincia di Catanzaro, Calabria.

Educazione
Nato a Kenosha nel Wisconsin, Mark trascorre l'infanzia lungo le assolate spiagge di Virginia Beach. Conseguito il diploma presso la First Colonial High School, il ragazzo si trasferisce a San Diego, in California, per poi stabilirsi definitivamente a Los Angeles.

Gavetta
Consacrato al palcoscenico fin dalla tenera età, il giovane frequenta lo Stella Adler Conservatory, divenendo - successivamente - co-fondatore della Orpheus Theatre Company. Qui, oltre ad occuparsi delle luci e dell'aspetto scenografico, è autore e regista degli spettacoli in cui recita. Nonostante il duro lavoro premiato da ottime recensioni, l'attore sbarcherà il lunario servendo caffè in una tavola calda, per quasi dieci anni.

Carriera
Nel 1992, esordisce su celluloide nel film Rough Trade. In seguito, se la spassa nello Studio 54, il club esclusivo gestito da Mike Myers. Alle soglie del nuovo millennio, l'incontro con Kenneth Lonergan gli permette di dare una svolta decisiva alla sua carriera, grazie al ruolo del fratellino impulsivo di Laura Linney nel pluripremiato family drama, Conta su di me. Nel 2002, la star in ascesa si vede costretto a rinunciare - a favore del collega Joaquin Phoenix - alla parte di Merrill Hess nel "crop circles" mystery movie Signs, poiché gli viene diagnosticato un tumore al cervello, con alcune complicazioni che lo portano ad una semiparalisi facciale. Dopo un ricovero in clinica, l'attore riesce a rimettersi in fretta e a tornare al suo amato lavoro. Brutale detective in In the Cut, fotografo ingenuo in 30 anni in 1 secondo, incauto tecnico mnemonico in Se mi lasci ti cancello: Ruffalo è capace di cimentarsi in qualsiasi personaggio in modo eclettico e mai convenzionale. Forse è per questo, o forse per l'aura di bel tenebroso che lo hanno designato come il neo Marlon Brando. Tra il 2004/06, indaga sulle orme dell'assassino Tom Cruise in Collateral, viene molestato dalla coinquilina fantasma Reese Witherspoon in Se solo fosse vero, chiede la mano alla confusa fidanzata Jennifer Aniston in Vizi di famiglia ed uccide il governatore corrotto Sean Penn in Tutti gli uomini del re. Nel 2007, Mark da la caccia all'omicida seriale, noto come Zodiac, e viene pervaso da uno straziante senso di colpa in Reservation Road.
Il divo investiga - con l'aiuto dell'agente federale Leonardo DiCaprio - tra le umide pareti del manicomio di Shutter Island. Inoltre, è il papà donnaiolo di Mia Wasikowska nella commedia I ragazzi stanno bene, il best friend di Steve Carell in Notte Folle a Manhattan ed un conducente di autobus che viene denunciato da Anna Paquin nel dramma Margaret. Nello stesso anno, fugge dalle delusioni, imbarcandosi in un lungo viaggio in Second Coming. Il 2010 segna il suo debutto alla regia nella toccante commedia Sympathy for Delicious, trionfatrice al Sundance Film Festival, in cui si cimenta in un dj paralizzato che acquisisce il dono di curare le malattie altrui, senza però poter far nulla per se stesso.
Dopo la toccante commedia di Lisa Cholodenko I ragazzi stanno bene, veste i panni dell'incredibile Hulk in The Avengers di Joss Whedon e partecipa al film di Kenneth Lonergan Margaret. Nel 2013 è tra i protagonisti di Now You See Me - I maghi del crimine di Louis Leterrier e in seguito partecipa al film di Bennett Miller Foxcatcher. Si fa notare come protagonista di Tutto può cambiare (2014), accanto a Keira Knightley, e partecipa poi a Avengers: Age of Ultron (2015), mentre è atteso nei panni di un padre affetto da bipolarismo nella commedia indipendente di Maya Forbes Teneramente folle (2015). Sarà poi protagonista del thriller Il caso Spotlight di Thomas McCarthy (vincitore del premio Oscar come miglior film) e del blockbuster Captain America: Civil War. Torna anche nel sequel Now You See Me 2 - I maghi del crimine ed è atteso in Thor: Ragnarok (2017). Dopo Avengers: Infinity War (2018) e Avengers: Endgame (2019), è protagonista del film di Todd Haynes Cattive acque (2019) e della serie Un volto, due destini di Derek Cianfrance, in cui interpreta due gemelli e si aggiudica il Golden Globe come miglior attore in una miniserie.
Torna al cinema con Povere creature!, film vincitore del Leone d'Oro alla Mostra del Cinema di Venezia 2023.

Vita privata
Ruffalo è sposato con l'attrice franco-americana Sunrise Coigney dalla quale ha avuto tre figli: Keen, Bella e Odette. Era amico intimo di Heath Ledger. Tra le sue conoscenze più care emerge il collega messicano Gael Garcia Bernal.