Una delle poche attrici italiane che sa far ridere e piangere. Con una bellezza semplice, mai ostentata, ha seguito un percorso artistico fatto di film di qualità, e si è fatta dirigere spesso da autori di livello internazionale. Poco più che trentenne, è una delle interpreti italiane più richieste all'estero.

Dalla danza all'amore per il cinema
Figlia di Vittorio Mezzogiorno (scomparso quando lei aveva vent'anni) e Cecilia Sacchi, due attori importanti del cinema e del teatro italiano, Giovanna cresce a Roma, città dove rimane fino a diciassette anni. Vorrebbe diventare una ballerina e studia danza fino a tredici anni. Superata la maggiore età, parte per Parigi dove trascorre un periodo ricco di lavori interessanti: fa parte del Workshop di Peter Brook, al Centre International de Créations Théatrales. Grazie a questa illustre esperienza capisce che la strada della recitazione è quello che fa per lei. Torna in Italia e debutta al cinema con Il viaggio della sposa (1997) di Sergio Rubini, dove interpreta una giovane donna del Seicento che il destino farà innamorare di un stalliere. La freschezza della sua recitazione, misurata e seducente al tempo stesso, la ritrae come la migliore tra le giovani promesse della sua generazione (vince il Globo d'Oro, il Premio Flaiano e la Grolla d'Oro come rivelazione).

La popolarità con L'ultimo bacio di Muccino
Nel 1998 viene diretta da Michele Placido nel drammatico Del perduto amore e conquista anche stavolta diversi premi, dal Ciak d'oro al premio Pasinetti come migliore attrice. Allo stesso tempo viene scritturata per il film tv Più leggero non basta di Elisabetta Lodoli dove recita vicino alla madre Cecilia e soprattutto conosce quello che diventerà compagno di vita per diversi anni, ovvero Stefano Accorsi. Si lancia nella commedia Asini di Antonello Grimaldi e ne esce vincente, dimostra di conoscere perfettamente i ritmi e i tempi comici. Dopodiché entra a far parte del cast di Un uomo perbene e nel 2000 sbanca ai botteghini con L'ultimo bacio di Gabriele Muccino, dove interpreta una nevrotica trentenne, in pieni crisi esistenziale, tra un neomarito che la tradisce e una gravidanza tanto desiderata quanto complicata.

Il successo con Ozpetek e l'amore per la Francia
Incrociando il viaggio di uno scrittore famoso, la vediamo in Nobel (2001) di Fabio Carpi, poi diventa un'attrice arrestata ingiustamente per droga in Malefemmine (2001) di Fabio Conversi. Nello stesso anno è nel filosofico Tutta la conoscenza del mondo di Eros Puglielli, seguito dall'impegnato Ilaria Alpi - Il più crudele dei giorni (2003), dove veste i panni della giornalista italiana rimasta uccisa in un agguato a Mogadiscio. Vince il David di Donatello come miglior attrice per La finestra di fronte di Ferzan Ozpetek, poi scappa in Francia per rifugiarsi in un gruppo di amici per la pelle che mettono in piedi un patto per dare una svolta alle proprie vite ne Il club delle promesse (2004) di Marie-Anne Chazel. Torna in Italia per fare coppia con Adriano Giannini nello stucchevole Stai con me (2004) e nell'amara riflessione sulla malattia e la vita ne L'amore ritorna (2004) di Sergio Rubini.

In America per una storia d'amore... cinematografica
Spesso ha dichiarato di non amare la televisione ma, in ballo a progetti interessanti, la vediamo trasformarsi nella monaca di Monza per la regia di Alberto Sironi e in Suor Semplice, al fianco di Gérard Depardieu, nella trasposizione tv de I Miserabili (2005) diretta da Josee Dayan. Poi si ritrova adulta a vivere il trauma di una violenza subita da bambina ne La bestia nel cuore (2005) di Cristina Comencini, percorre le strade di un mondo fantascientifico in Ad Project (2005) di Eros Puglielli e diventa confidente di Pollo e Curry, due adolescenti italiani, sullo sfondo di un'India confusionaria come le menti dei due ragazzi, in Lezioni di volo (2006) di Francesca Archibugi. Prende l'aereo e oltrepassa l'oceano per lavorare con Mike Newell nel sentimentale L'amore ai tempi del colera (2007), tratto dall'omonimo romanzo di Gabriel Garcia Marquez.

Un noir indipendente e il cinema d'autore di Bellocchio e Wenders
Il ritorno in Italia è segnato dal noir Notturno Bus (2007) di Davide Marengo dov'è una ladra incorreggibile innamorata dell'autista di autobus Valerio Mastandrea. Vive un'instabile storia d'amore in L'amore non basta (2008), poi passa al cinema d'autore di Marco Bellocchio con Vincere (2008), a fianco di Filippo Timi e Antonio Albanese. Ma i viaggi all'estero non sono finiti: nello stesso anno lavora con il regista tedesco Wim Wenders nel progetto The Palermo Shooting che la vede protagonista, con Dennis Hopper e Milla Jovovich, di un ritratto autentico della città siciliana. Nel 2009 produce e presta la voce a un film-documentario dal titolo Negli occhi, dedicato alla figura di suo padre. Si immerge negli anni di piombo ne La prima linea (2009) e si unisce allo strampalato gruppo di girovaghi in Basilicata coast to coast (2010), che vede l'esordio registico di Rocco Papaleo. È la misteriosa Silvia di Sono viva (2010) e partecipa al documentario Vinodentro (2014) di Ferdinando Vicentini Orgnani. Lo stesso anno è ne I nostri ragazzi di Ivano De Matteo e nel 2016 nel film di Luca Lucini Come diventare grandi nonostante i genitori.
Nel 2017 lavora per Ozpetek in Napoli velata e per Gianni Amelio ne La tenerezza, mentre nel 2019 è protagonista del film di Cristina Comencini Tornare, in cui interpreta Alice, una donna che compie un viaggio nei ricordi rimossi della sua infanzia. Nel 2020 porta alla Mostra del Cinema di Venezia il film di Daniele Luchetti Lacci.
Nel 2022 è diretta dall'esordiente Carolina Cavalli in Amanda e da Stefano Cipani in Educazione fisica.