Figlia dell'attore Vittorio Mezzogiorno e dell'attrice Cecilia Sacchi. A 19 anni Giovanna Mezzogiorno è andata a Parigi per seguire i corsi di Ariane Mnouchkine e lavorare nel Workshop di Peter Brook (Le Centre International de Créations Théatrales), con cui debutta in teatro. Il debutto al cinema avviene nel 1997, con Il viaggio della sposa di e con Sergio Rubini e arrivano subito i riconoscimenti. L'anno dopo Del perduto amore di Michele Placido la lancia (Nastro d'Argento, Ciak d'Oro e Premio Pasinetti come migliore attrice protagonista). Per RAI DUE interpreta insieme a Stefano Accorsi il film-tv Più leggero non basta,per la regia di Elisabetta Lodoli, nel ruolo di una ragazza affetta da distrofia muscolare. Sul set inizia la storia d'amore tra i due attori che durerà per quattro anni. Nel 1999, con la regia di Maurizio Zaccaro, è in Un uomo perbene (1999) accanto a Michele Placido e Mariangela Melato (film ispirato al caso-Tortora, nel ruolo della figlia Silvia) e nel film Asini diretto da Antonello Grimaldi, con Claudio Bisio. Probabilmente è il suo film meno riuscito nonché l'unico in cui l'attrice si spoglia in una sequenza tanto fugace quanto gratuita. Nel 2000 lavora, tra Praga e Parigi, nel film-tv Les Miserables (2000), regia di Josée Dayan, con Gerard Depardieu e John Malkovich: la miniserie viene trasmessa con ottimo successo da Canale 5. Un'altra esperienza straniera l'attrice la conduce in Danimarca nel film Nobel (2000), regia di Fabio Carpi, con Hector Altero. In Italia con Eros Puglielli è in Tutta la conoscenza del mondo (2000), e con Gabriele Muccino in L'ultimo bacio (2000) a fianco di Stefano Accorsi e Stefania Sandrelli (Premio Flaiano). Il film riscuote un enorme successo di pubblico anche grazie al fatto che la coppia (isterica) di protagonisti nel film lo è anche (meno isterica si spera) nella vita. Comunque la sindrome Kubrick-Cruise-Kidman si ripropone e la coppia si sfalda subito dopo la realizzazione della pellicola Nel 2001 è impegnata nel film Malefemmene (2001), regia di Fabio Conversi con Angela Molina, e nel film Dimmi di noi (2001) regia di Livia Giampalmo con Adriano Giannini, nel ruolo di una mamma alle prese con due gemelli. Entrambe le pellicole transitano velocemente nei cinema senza lasciare traccia né ricordo. Nel 2002 è impegnata, nel ruolo di Ilaria Alpi, sul set del film Ilaria Alpi - Il più crudele dei giorni (2002) regia di Ferdinando Vicentini Orgnani, che ricostruisce la tragica e oscura vicenda della giornalista del Tg3 uccisa in Mogadiscio in un'imboscata (nelle sale il film non ottiene un grande successo); in Francia gira il film-tv Il segreto di Thomas (Daddy) regia di Giacomo Battiato con Klaus Maria Brandauer, tratto dal best seller di Loup Duran; in Italia interpreta il film La finestra di fronte (2003), regia di Ferzan Ozpetek con Massimo Girotti e Raul Bova. Il film, ottimo successo di pubblico e di critica, permette all'attrice di vincere il David di Donatello come migliore attrice. Particolare suggestivo, l'attrice riceve il premio indossando un abito del padre.

Ha una bella faccia seria, senza il perenne sorriso coatto di tante donne di spettacolo, senza increspature nervose, eppure capace di esprimere molto bene l’inquietudine contemporanea: il meglio, per un’attrice del nostro tempo. Basta vederla ne La bestia nel cuore di Cristina Comencini, presentato alla Mostra di Venezia: la sua forza allarmata è straordinaria, nel turbine di drammi del film (due bambini, maschio e femmina. molestati sessualmente dal padre mentre la mamma sopporta e supplica: «È malato, è debole, non dite niente a nessuno»; una cieca lesbica innamorata, senza vederla, d’una donna quasi anziana abbandonata dal marito dopo dieci annidi matrimonio; un parto in un vagone ferroviario deserto, con la rottura delle acque che diventando un mare affoga pure i ricordi brutti del passato). C’è qualcosa di sicuro e intelligente nel viso inconsueto dell’attrice, nei suoi occhi verdazzurri, nelle labbra perfette naturalmente disegnate.

È nata a Roma figlia di due attori, Cecilia Sacchi milanese e Vittorio Mezzogiorno napoletano, genitori che non la incoraggiavano a fare il loro mestiere, ma neppure glielo vietavano. Ha trentun anni, ha avuto una storia con Stefano Accorsi. Suo padre era appena morto quando, diciottenne, se ne andò a Parigi, città che le era familiare ha studiato in scuole francesi, è bilingue, ma la solitudine era dolorosa. Peter Brook che aveva avuto in compagnia suo padre per Mahabharatae ne era diventato amico, le offri un ruolo di Ofelia al suo teatro Bouffes du Nord e divenne suo maestro. Era la stagione 1995-96. Subito dopo Sergio Rubini la chiamò in Italia per il primo film, Il viaggio della sposa Ama il cinema europeo più di quello americano, ama cucinare,è parca, non le piacciono i dolci né la frutta. Non le piaceva la televisione, poi ci ha lavorato con successo(Virginia, la monaca di Monza, Il segreto di Thomas)e ha cambiato idea. Prima de La bestia nel cuore, film che l’hanno fatta amare dagli spettatori e farla premiare sono soprattutto L’ultimo bacio di Gabriele Muccino, La finestra di fronte di Ferzan Ozpetek, Ilaria Alpi il più crudele dei giorni.
È un’attrice senza snobismi, poco amante della gente di spettacolo, consapevole del fatto che non è ancora arrivato il momento che le permetterà di scegliere, magari di decidersi per la Francia. Troppo seria? Gli amici le dicono che dovrebbe controllarsi meno, lasciarsi andare: ma a lei va bene così, e a noi pure.
Da Lo Specchio, 10 settembre 2005

Figlia di Vittorio e dell'attrice Cecilia Sacchi. Ha lavorato per due anni a Parigi nel Workshop di Peter Brook (Le Centre International de Créations Théatrales). Nella stagione 1995-96 ha debuttato sul palcoscenico delle Bouffes du Nord nello spettacolo Qui est là, una ricerca teatrale creata e diretta da Peter Brook tratta dall'Amleto di Shakespeare e testi di Artaud, Brecht, Craig, Mejerchol’d, Stanislavskij e Zeami (per la sua interpretazione ha ricevuto il Premio Coppola-Prati 1996 da una giuria presieduta dal critico teatrale Franco Quadri). Nel 1997, debutta al cinema con il film Il viaggio della sposa di Sergio Rubini (per cui viene premiata con la Targa d'Argento Nuovi Talenti del Cinema Italiano" alle Grolle d'Oro, con il Globo d'Oro della Stampa Estera e con il Premio Flaiano come migliore interprete femminile della stagione 97-98). Tra gli altri film: Del perduto amore di Michele Placido (1998), Asini di Antonello Grimaldi (1999), Un uomo per bene di Maurizio Zaccaro (1999), Tutta la conoscenza del mondo di Eros Puglielli (2000), L’ultimo bacio di Gabriele Muccino (2000 – Premio Internazionale Flaiano 2001 per la miglior interpretazione femminile), Ilaria Alpi – il più crudele dei giorni di Ferdinando Vicentini Orgnani (2002 – Nastro d’Argento come miglior attrice protagonista), La finestra di fronte di Ferzan Ozpetek (2002 – tra i numerosi premi: David di Donatello come miglior attrice protagonista, Nastro d’Argento come miglior attrice protagonista, Globo d’Oro come miglior attrice protagonista), L’amore ritorna di Sergio Rubini (2003 – Nastro d’Argento come miglior attrice protagonista), La bestia nel cuore di Cristina Comencini (2005 – Festival di Venezia, in concorso – Coppa Volpi per la miglior interpretazione femminile; Candidato all'Oscar come Miglior Film Straniero agli Oscar 2006), Lezioni di volo di Francesca Archibugi (2007), L’amore ai tempi del colera di Mike Newell (2007). In televisione: Più leggero non basta di Elisabetta Lodoli (1998), I Miserabili di Josée Dayan (2000), Il mistero di Thomas di Giacomo Battiato (2002), Virginia di Alberto Sironi (2004). In teatro nel 2004 ha interpretato 4.48 Psicosi per la regia di Piero Maccarinelli.