Ritorna sempre al cinema, dopo le conferme nel piccolo schermo, offrendo al pubblico delle performances cariche di sano realismo: dal ventenne bolognese Gianca che con Claudio Santamaria, in una Perugia del 1994, fa del jazz (in una sorta di autobiografia di Pupi Avati) al polveroso soldato ambrato dalla luce nel deserto in El Alamein, passando per il brigatista e sequestratore di Aldo Moro, Enzo, ed entrando poi nel lucente cast de La terra, assieme a Claudia Gerini, Emilio Solfrizzi, Sergio Rubini, Fabrizio Bentivoglio e Massimo Venturiello. Lega il suo nome ai più grandi autori e attori italiani, ma è sempre difficile riconoscerlo sia sul grande che sul piccolo schermo, per questo qualcuno di noi si chiede ancora "Ma quanto arriva Paolo Briguglia?".
Paolo Briguglia esordisce nel 2000 in ben due film: Il manoscritto del principe di Roberto Andò, accanto a Michel Bouquet, Jeanne Moreau e Ninni Bruschetta che racconta di come Tomasi di Lampedusa scrisse il suo capolavoro letterario "Il gattopardo", e il drammatico I cento passi di Marco Tullio Giordana, con Tony Sperandeo, Luigi Maria Burruano, la magnifica Lucia Sardo, Luigi Lo Cascio e Francesco Giuffrida, nel ruolo del fratello di Peppino Impastato, fiero denunciatore della mafia dalla sua radio locale e per questo ucciso dalla stessa.
Due pellicole che gli portano fortuna e che gli permettono molto presto di arricchire la sua filmografia non solo con il cortometraggio di Marco Bellocchio L'affresco (2000), ma anche con pellicole come il variopinto Paz! (2002), dove è un amico di Pentotal, e numerosi film tv: Francesco (2002), Giulio Cesare (2002) con Christopher Walken e L'inganno (2003).
Il ruolo più bello della sua carriera è sicuramente quello nel film El Alamein - La linea del fuoco(2002) di Enzo Monteleone, dove interpreta un soldato italiano che, nell'ottobre del 1942, è bloccato presso El Alamein, a un centinaio di km da Alessandria d'Egitto, assieme ai suoi compagni (Pierfrancesco Favino, Solfrizzi, Silvio Orlando e Roberto Citran). Paolo Briguglia riesce a rappresentare bene il quotidiano, la noia, la sete, la malinconia e perfino la rabbia furibonda nella scena di una battaglia. Diventa un eroe sconfitto, una perdita umana leggendaria, perché non è altro che un povero ragazzo che è stato portato via da casa per essere messo nel deserto. E così, senza banalità e facile retorica, con misura (anche nel dolore) incanta straordinariamente il pubblico e la critica.
Dopo questo bel personaggio, torna da Bellocchio che lo inserisce nel cast di Buongiorno, notte (2003). Seguono poi pellicole più leggere come Movimenti (2004) e Stai con me (2004), nonché altra tv grazie alla fiction Il tunnel della libertà (2004), fino a Pupi Avati che lo sceglie come uno dei due protagonisti de Ma quando arrivano le ragazze? (2005). Ad eccezione de La terra (2006), da quel momento in poi Briguglia si concentrerà soprattutto sul piccolo schermo con film tv di grande e media qualità come La buona battaglia - Don Pietro Pappagallo (2006), Giovanni Falcone, l'uomo che sfidò Cosa Nostra (2006), Il figlio della luna (2004), Caravaggio (2006) e la miniserie Era mio fratello (2007). Ma non dimentica mai il cinema, ritrovando l'obiettivo della cinepresa in Non pensarci (2007) e L'abbuffata (2007) con il grande Gérard Depardieu.
Si lega a un certo cinema indipendente e autoriale partecipando a progetti come La siciliana ribelle di Marco Amenta, Basilicata Coast to Coast di Rocco Papaleo, Isole di Stefano Chiantini e il film sul precariato Workers - Pronti a tutto di Lorenzo Vignolo.
Nel 2015 recita accanto a Valerio Mastandrea ne La felicità è un sistema complesso ed è protagonista di Il bambino di vetro, esordio nel lungometraggio di Federico Cruciani. Recita ne Lo scambio di Salvo Cuccia e ne La leggenda di Bob Wind (2016) di Dario Baldi.
Tra le ultime interpretazioni troviamo poi serie televisive come Il Cacciatore e Non mentire e film per il cinema come Altri padri di Mario Sesti e Sulle nuvole di Tommaso Paradiso.
