Maggiore fra tre sorelle, nata e cresciuta in una famiglia della working-class di un villaggio scozzese, da ragazza comincia ad approcciarsi al canto e alla recitazione grazie alle manifestazioni goliardiche locali e alle produzioni scolastiche cui prende parte. Guardando "Opportunity Knocks" un talent show, decide di provare il mestiere della cantante che la porterà a vincere una competizione canora al Butlins Holiday Camp, passando poi a cantare in alcuni club locali. Accettata alla Guildhall School of Music and Drama di Londra, lavora con la National Theatre Company sotto la direzione di Peter Hall e Michael Attenborough. La Henderson si ritroverà poi a lavorare anche nel piccolo schermo, in film tv e telefilm come: Shadow of the Stone (1987) di Leonard White con Alan Cumming; Casualty (1990) di Andrew Morgan; Wish Me Luck (1990) con Jeremy Northam; Clarissa (1991) di Robert Bierman con Sean Benn; Advocates I (1991) e Screen Two (1991) di Mike Alexander con Ewen Bremmer, Billy Connolly e Marianne Faithfull.
Il debutto cinematografico e Jade, l'amica di Bridget Jones
Nel 1992, debutta sul grande schermo nel ruolo di Mary, ruolo di secondo piano nel film di Andrew Birkin Il sale sulla pelle con Greta Scacchi e Vincent D'Onofrio, poi appare in Rob Roy (1995), nel telefilm Hamish Macbeth (1995-1997) e in un film tv della serie Miss Marple (2008) È troppo facile (2008). Nel 1996, lascia il segno con il piccolo ruolo di Gail nella pellicola drammatica e tossica di Danny Boyle Trainspotting ancora con Bremmer, ma anche con Ewan McGregor, Robert Carlyle e Kelly MacDonald. Spesso diretta da Michael Winterbottom, appare anche in Topsy-Turvy (1999) di Mike Leigh, Wonderland (1999), Le bianche tracce della vita (2000) con Nastassja Kinski e i due film della serie Bridget Jones (Il diario di Bridget Jones del 2001 e Che pasticcio, Bridget Jones! del 2004 nel ruolo dell'amica del cuore Jude).
Mirtilla Malcontenta
Dopo C'era una volta in Inghilterra (2002), a 35 anni suonati, è chiamata per la parte di una bambina-fantasma: Mirtilla Malcontenta. I lettori di Harry Potter l'avranno sicuramente riconosciuta. È Shirley Henderson il volto e la voce di quella streghetta di Hogwarts che muore uccisa dal Basilisco e, diventata fantasma, infesta il bagno delle femmine della scuola di magia più prestigiosa d'Inghilterra nei film Harry Potter e la camera dei segreti (2002) e Harry Potter e il calice di fuoco(2005). La Henderson è anche la zia Sophie in Maria Antonietta(2006) e la brillante protagonista di Perdona e dimentica (2009).
Il BAFTA
Unico suo premio: un BAFTA come miglior attrice protagonista per Frozen (2005).
