Figlio di Chantal Poupaud, deve il suo nome allo scrittore preferito di sua madre Herman Melville. All'età di 10 anni, comincia già ad avvicinarsi all'arte cinematografica. Come? Con i soldi che ha messo da parte si compra una telecamera con la quale fa dei cortometraggi nella sua cameretta. Cresciuto, fonda con suo fratello Yarol Poupaud (già chitarrista del gruppo francese Fédération Française de Funk o FFF) la band MUD, che ha inciso già due album. Grande amico di Chiara Mastroianni, con la quale studiava al liceo, e di Romain Duris, recita nel cortometraggio da lui stesso diretto Qui es-tu Johnny Mac? (1984).

I film con Raoul Ruiz
Ma il vero debutto lo ha con il suo più grande estimatore, l'autore Raoul Ruiz per il quale sarà un vero e proprio attore feticcio. Il regista, infatti, lo vuole ne La villa dei pirati (1984), Genealogia di un crimine (1997) con Michel Piccoli e Catherine Deneuve, Tre vite e una sola morte (1996) con Marcello Mastroianni, e Il tempo ritrovato (1999), ancora con la Deneuve, ma anche con John Malkovich.

Una promessa francese
Due volte nominato come promessa maschile per La fille de 15 ans (1989) e per Le persone normali non hanno nulla di eccezionale (1993), recita anche nell'erotico L'amante (1992), Archipel (1993) con Michel Piccoli, Élisa (1995) con Depardieu e nel film di Eric Rohmer del 1996 Un ragazzo, tre ragazze. Dotato di una particolare bellezza, viene scelto come protagonista di Regine per un giorno (2001) e poi realizza il suo primo album da solista che ha il titolo di "Simple appareil" (2002). Grande vanto per lui il film di James Ivory Le divorce - Americane a Parigi (2003) con Glenn Close, cui seguiranno anche I sentimenti (2003) e il suo film più bello Il tempo che resta (2005) con Jeanne Moreau e Valeria Bruni Tedeschi, nel quale interpreterà un giovane fotografo di moda omosessuale cui viene diagnosticato un cancro all'ultimo stadio. Voluto in America, dopo Broken English (2007), recita nell'adrenalinico Speed Racer (2008) con Susan Sarandon, ma poi torna in patria per stare accanto alla Deneuve nel Racconto di Natale (2008) di Arnaud Desplechin, ne Il rifugio di François Ozon, e, successivamente, anche nel film di Xavier Dolan: Laurence Anyways (del 2012, nelle sale italiane nel 2016). Altre notevoli produzioni lo attendono successivamente, tra le quali spiccano la produzione cinese di The Lady In the Portrait, dove è diretto da Charles de Meaux (2015), Le grand jeu (Nicolas Pariser), e sempre lo stesso anno, il film della regista Angelina Jolie: By the Sea.
Nel 2016 Justine Triet lo sceglie per il cast di Victoria, dove è tra i personaggi principali accanto alla protagonista interpretata da Virginie Efira.
Diretto da Ozon in Grazie a Dio (2019) e in Estate '85 (2020), ma anche da Polanski ne L'ufficiale e la spia, lo troviamo nel film di Carine Tardieu I giovani amanti (2021) e in quello di Mia Hansen-Løve Un beau matin (2022). Nel 2023 è diretto da Valérie Donzelli in Just the Two of Us.