Nasce nel 1950 a Huntington, West Virginia, dove suo padre possiede e lavora in una fabbrica di tessuti. Suo padre muore quando Dourif ha tre anni, e sua madre sposa Bill Campbell, un campione di golf, che cresce Brad, suo fratello e le sue quattro sorelle. Dal 1963 al 1965, Dourif frequenta la Aiken Preparatory School ad Aiken, dove segue corsi di arte e recitazione. Dopo una breve parentesi durante la quale pensa di diventare un artista, sceglie infine come professione la recitazione, ispirato dalla partecipazione di sua madre come attrice in compagnie teatrali amatoriali (filodrammatiche).
Inizia a recitare in produzioni scolastiche, per passare poi in compagnie amatoriali, unendosi poi alla Huntington Community Players, mentre frequenta la Marshall University of Huntington. A diciannove anni lascia l'università di Huntingtion diretto a New York, dove lavora con il Circle Repertory Company. Durante i primi anni '70, Dourif appare in numerosi spettacoli teatrali, off-Broadway, Woodstock, New York.
È anche nel film di Milos Forman Qualcuno volò sul nido del cuculo (1975). Anche se questo film è citato come il film del suo esordio, in realtà Dourif fece la sua prima apparizione sul grande schermo con una parte in W. W. and the Dixie Dancekings, sempre dello stesso anno. Comunque, il ritratto del vulnerabile Billy Bibbit nel film di Forman fu indiscutibilmente il suo debutto ufficiale, facendogli vincere un Golden Globe come miglior attore esordiente, un British Academy Film Award come miglior attore non protagonista e una nomination all'Oscar come miglior attore non protagonista.
Scettico del suo successo improvviso, Dourif torna a New York dove continua con il teatro e insegna recitazione e regia alla Columbia University fino al 1988, quando si trasferisce a Hollywood. Nonostante i suoi tentativi per evitare di interpretare sempre lo stesso tipo di personaggi, la sua intensità e i suoi occhi spiritati lo condannano a interpretare spesso ruoli di personaggi problematici e disturbati. Ma anche in questo caso sceglie con oculata parsimonia: Gli occhi di Laura Mars di Irwin Kershner (1978), La saggezza nel sanguee di John Huston (1979), probabilmente tuttavia la sua miglior interpretazione fino ad oggi, Ragtime (1981) sempre diretto da Forman.
Dourif fa poi squadra con il regista David Lynch, che lo porta con sé in Dune (1984) e in Velluto Blu (1986). La sua interpretazione spesso intensa e fisica gli fa vincere anche la partecipazione in una serie di film dell'orrore: diventa celebre come voce della bambola malefica Chucky in La bambola assassina(1988) e nei suoi sequel.
Negli anni Ottanta e Novanta, Dourif recita anche con Alan Parker e con Ken Loach, mentre i suoi ultimi lavori cinematografici comprendono il ruolo di Grima Wormtongue nella trilogia de Il signore degli anelli di Peter Jackson.
Dal suo debutto televisivo per la PBS, in The Mound Buiders (1976), Dourif ha fatto sporadiche apparizioni in numerose serie televisive come X Files (1993), Babylon 5 (1994), Star Trek: Voyager (1995) e Ponderosa (2001).
Nel 2005 è corpo e voce narrante per le fantasticherie di quotidiana documentazione di Werner Herzog nello splendido L'ignoto spazio profondo. Nel 2007 è uno sceriffo per l'Halloween rifatto dal regista/frontman Rob Zombie.