Madre, insegnante di canto e padre presentatore televisivo, Patrick Wilson ha sempre valorizzato le sue doti canore, pur prestandosi fin da giovane alla recitazione. Si laurea nel 1995 in drammaturgia alla Carnegie Mellon University.

Musical e tv
Un tenore nato, Patrick partecipa a opere teatrali e a musical, tra i quali la versione per il palco di Full Monty, grazie alla quale ottiene una nomination ai Tony Awards. Ma è grazie alla miniserie della HBO, diretta da Mike Nichols, Angels in America (2001) che il pubblico americano impara ad apprezzarlo e a riconoscerlo. Patrick interpreta Joseph Pitt, repubblicano e mormone che nasconde la sua omosessualità. Biondo e dall'indubbia bella presenza, ha un successo straordinario nel ruolo e ottiene la nomination agli Emmy e ai Golden Globe. Joseph Pitt svela le inquietudini di un'America reazionaria che cela i propri presunti peccati dietro a infinite ipocrisie. In Angels in America tiene testa a mostri sacri di Hollywood, quali Al Pacino e Meryl Streep.

Un talento in produzioni sfortunate
Patrick avrà la sfortuna di partecipare, pur con accreditato talento, in alcune produzioni fallimentari sul mercato. Nel 2003 rimpiazza il ruolo del protagonista che avrebbe dovuto essere di Ethan Hawke, in Alamo - Gli ultimi eroi, un film epico poco riuscito e poco apprezzato dal pubblico come dalla critica.
Il 2004 lo vede nel cast del deludente Il fantasma dell'opera di Joel Schumacher. Il mercato dell'home video risolleverà la produzione da una sorte nefasta, ma la critica non si lascia sfuggire il giovane Patrick e la sua bella voce nel ruolo di Raoul.

Indie e commedie di successo
Durante gli anni successivi l'attore sceglierà pellicole indipendenti e piccoli cult: interpreta il fotografo pedofilo di Hard Candy (2005), opera prima di David Slade; nel 2006 è invece l'ex star del football di Little Children di Todd Field, altro ruolo in cui interpreta con straordinarie doti un personaggio antipatico e amorale. Nel 2007 sarà nella commedia romantica di successo, Purple Violets e in Un amore senza tempo di Làjos Koltai, mentre nel 2008 è il marito in una coppia interraziale che si trova nel mirino del poliziotto Samuel L. Jackson in Lakeview Terrace.
Sarà dunque accanto a Anne Hathaway nel thriller Passengers di Rodrigo Garcia e interpreta un supereroe in pensione nell'adattamento di Watchmen per il grande schermo di Zack Snyder.
È il protagonista di Barry Munday di Chris D'Arienzo, una commedia indipendente basata sul romanzo di Frank Turner Hollon, dove Patrick è un latin lover che un giorno si risveglia in ospedale e si accorge che gli sono stati asportati i "gioielli di famiglia" e successivamente scopre anche di essere diventato padre, da una donna che non ricorda minimamente. Nel 2010 è nel cast di A-Team (2010) di Joe Carnahan e in Il buongiorno del mattino, ma anche nella commedia romantica Due cuori e una provetta (2010), dove interpreta Roland, il bel giovane donatore di seme che aiuta Kassie (Jennifer Aniston) a coronare il suo sogno di diventare madre. Se non si fosse messo in mezzo Wally (alias Jason Bateman), ovviamente. L'anno successivo è nel drammatico Punto d'impatto, accanto a Liv tyler e Charlie Hunnam. Dopo l'horror Insidious, l'attore torna a recitare in una commedia brillante, diretto da Jason Reitman: Young Adult (2012), nella quale interpreta un padre di famiglia sconvolto dall'arrivo della sua ex fidanzatina del liceo, interpretata da Charlize Theron. Nel 2013 partecipa agli horror di James Wan L'evocazione - The Conjuring e Oltre i Confini del Male - Insidious 2.
Altri successi arrivano l'anno seguente, uno di questi è con la commedia di Joe Carnahan: Stretch, nella quale interpreta il protagonista. Sempre lo stesso anno debutta alla produzione dell'altra commedia Ward's Wife, nel quale figura anche come attore, diretto da Scott Foley. Altre fortunate produzioni alle quali partecipa come parte del cast riguardano vari film di diversi generi del 2015. Viene infatti coinvolto nella realizzazione di Home Sweet Hell (la commedia thriller di Anthony Burns), Zipper (thriller di Mora Stephens) e Bone Tomahawk (western, diretto da S. Craig Zahler). L'anno successivo presta la voce al personaggio di Potus (nel film in lingua originale) in Batman v Superman: Dawn of Justice, blockbuster diretto da Zack Snyder, che vede protagonisti Ben Affleck e Henry Cavill nei panni rispettivamente dei supereroi Batman e Superman. Si ripete inoltre nell'arduo compito di partecipare a svariate produzioni anche questo anno, tra cui The Founder, biopic sul fondatore di McDonald's diretto da John Lee Hancock e The Conjuring - Il caso Enfield, l'horror di James Wan, dove recita di nuovo accanto a Vera Farmiga, formando una coppia che si ripete nel secondo film horror legato alle indagini dei coniugi Warren, legandosi alla fortuna delle produzioni legate al titolo The Conjuring che sembra crescere sempre più come una serie filmografica da grande schermo, di grande successo.
Tra le interpretazioni più recenti troviamo i film Aquaman e Aquaman 2, Midway e Moonfall. Nel 2023 è protagonista e regista del film Insidious - La porta rossa.