Figlio unico di una famiglia di nobili origini inglese che proviene nientemeno che da una linea illegittima e femminile di Edoardo III, Re d'Inghilterra, e Pedro I, Re di Castiglia, annovera fra i suoi avi personalità come: lo Charles Edward Ives, il pioniere Daniel Boone, Tennessee Williams, la moglie di F. Scott Fitzgerald - ovvero la scrittrice Zelda Sayre -, Katharine Hepburn, Humphrey Bogart, l'inventore George Washington Gale Ferris Jr. e la scrittrice Laura Ingalls Wilder. Dopo aver frequentato la Ben Franklin Elementary School e la Rose Hill Junior High, si iscrive alla Lake Washington High School, vicino alla città di Kirkland, dove spiccato come ottimo cestista in una squadra di basket. Peccato che poi il solito incidente sul campo da gioco non gli abbia permesso di proseguire la sua carriera sportiva. Diventato un artista grafico per un'azienda di Seattle, sogna di diventare attore e per meglio seguire questo suo desiderio si trasferisce e Los Angeles, facendo del suo migliore amico, Richard Lewis, il suo agente. Dotato di grande carisma, si sposa, anche se poi l'unione naufraga poco dopo e si chiude con un bel divorzio.
Una gavetta di telefilm
Esordisce cinematograficamente con la pellicola di Lisa Hunt Uncaged (1991), ma Hollywood non sembra avere molta attenzione per questo muscoloso ragazzo che riesce a farsi scritturare solo per piccole apparizioni in film tv o telefilm come: Amiche per la vita (1996); I viaggiatori (1996); Walker Texas Ranger (2000); E.R. - Medici in prima linea (2001); The Practice - Professione avvocati (2002); Angel (2002); JAG - Avvocati in divisa (1995-2002); CSI - Scena del crimine (2003); Enterprise (2003); Tru Calling (2004) e The O.C. (2005). Insomma, niente di eclatante, tanto è vero che Jeffrey Dean Morgan licenzia amaramente il suo migliore amico come suo manager, proprio in virtù del fatto che questi non riusciva a trovare dei ruoli che potessero farlo diventare un attore di qualità.
Il cacciatore di demoni e il paziente con problemi di cuore
Tutto questo però avviene dopo che Lewis riesce a scritturarlo per il ruolo del patriarca e cacciatore di demoni John Winchester nel serial horror Supernatural (2005-2008), dove diventa padre di Jared Padalecki e Jensen Ackles. Ed è da qui che si aprono le porte della notorietà, confermate anche dal ruolo di Denny Duquette, paziente malato di cuore che fa innamorare la dottoressa Izzie Stevens (Katherine Heigl) nel serial televisivo ospedaliero Grey's Anatomy (2006-2009) con Ellen Pompeo, Sandra Oh, Justin Chambers, T.R. Knight, Chandra Wilson, James Pickens Jr., Patrick Dempsey ed Eric Dane. A questo poi seguirà il ruolo di Judah Botwin nel telefilm Weeds (2005), che gli permetterà di stingere una relazione sentimentale tira e molla con la protagonista della serie, Mary-Louise Parker.
Il successo a Hollywood
Hollywood finalmente apre gli occhi e seppure ormai vada per i 40, si interessa a questo attore offrendogli titoli come: Fred Claus - Un fratello sotto l'albero (2007) con Kevin Spacey e, soprattutto il romantico P.S. I Love You - Non è mai troppo tardi per dirlo (2007, per il quale imparerà a suonare la chitarra) di Richard LaGravenese con Hilary Swank e Gerard Butler. Seguono poi Un marito di troppo (2008), Motel Woodstock (2009), Watchmen (2009), The Losers (2010) e Le paludi della morte - Texas Killing Fields (2011), diretto dalla figlia di Michael Mann Ami Canaan Mann.
