Ha insegnato all'ufficiale Kevin Costner il linguaggio della tribù indiana dei Sioux (e quello dell'amore), nel western epico Balla coi Lupi, guadagnandosi una nomination all'Oscar. Ha visto, poi, la Casa Bianca disintegrarsi - per mano degli alieni - in Independence Day ed è stata una fonte d'ispirazione per decine di migliaia di superstiti nella serie fantascientifica Battlestar Galactica.

Origini
L'affascinante Mary McDonnell cresce a Ithaca, nella Grande Mela, dove si laurea alla State University of New York at Fredonia.
Dopo aver studiato recitazione, entra nella Long Wharf Theatre Company, con la quale lavora per oltre vent'anni.

Carriera
Nel 1980 vince un Obie Award grazie alla performance teatrale in "Still Life".
Calca, inoltre, le scene di Broadway in produzioni come "Execution of Justice", "The Heidi Chronicles"e "Summer and Smoke". Nel frattempo, partecipa alla soap opera Così gira il mondo.
Nel 1992 è coinvolta nei loschi affari dello scassinatore telematico Robert Redford, ne I Signori della Truffa.
Dodici mesi più tardi riceve la seconda candidatura agli Academy per il ruolo di un'ex star della tv - costretta sulla sedia a rotelle - nel drammatico, Amori e Amicizie.
Nel 1997 è il giudice ne La parola ai giurati di William Friedkin. Il 2001 la trova alle prese con il figlio paranoide Donnie Darko. In seguito, interpreta il Capitano della Polizia Sharon Raydor nel crime serial The Closer.
Nel 2011 è la moglie dell'agente di cambio di Wall Street - Kevin Spacey - nel thriller finanziario Margin Call. Si cimenta, infine, nella zia di Neve Campbell nell'horror Scream 4.

Vita Privata
L'attrice ha due figli - Olivia e Michael - dal marito e collega Randle Mell. È una fan di Vanessa Redgrave fin da quando era una teenager.