Nata nel Bronx da una famiglia di immigrati irlandesi cattolici, la Moriarty è scoperta giovanissima (sta prendendo il diploma alla scuola superiore) da Martin Scorsese e scritturata per il ruolo della moglie di Jack La Motta in Toro scatenato nel 1980. Il ruolo le vale, appena ventenne, una nomination all'Oscar come miglior attrice non protagonista. L'anno successivo interpreta la commedia I vicini di casa, con John Belushi e Dan Aykroyd; la pessima accoglienza critica della pellicola, oltre a un grave incidente automobilistico che le costa una pesante riabilitazione, la tengono lontana dagli schermi per 6 anni.

Una carriera da "cattiva"
Specializzata in ruoli di villain al femminile o di donna tosta, anche grazie alla sua voce roca da "bionda del Bronx", si costruisce negli anni '90 una carriera da caratterista altalenante ma instancabile. Riappare sul grande schermo in Un poliziotto alle elementari (1990) e nella satira sul mondo delle soap Bolle di sapone (1991), in seguito ha ruoli minori in Matinée di Joe Dante e nella commedia romantica Forget Paris (1995), oltre che in numerose produzioni televisive.

Tra piccolo e grande schermo
Nel 1995 prova a rilanciare la sua carriera dapprima con la sitcom Bless This House, durata solo 16 episodi, successivamente interpretando il ruolo della cattiva nel film per famiglie Casper. Nel 1997 è la moglie del poliziotto corrotto Harvey Keitel in Cop Land e nel 1999 è sia nel remake di Gloria di Lumet sia in Pazzi in Alabama di Antonio Banderas. Nel 2002 ritrova Robert De Niro in Terapia e pallottole, in cui interpreta la boss della mafia Patti LoPresti. Nel 2010 è nuovamente sugli schermi nella action comedy Il cacciatore di ex e, nel 2011, con il film Un perfetto gentiluomo, accanto a Kevin Kline e Katie Holmes.