Ha esordito a 11 anni nel mondo della musica studiando chitarra, violino e composizione, fino ad incidere un album a 16 anni con la sua band Rumba de Bodas. Si avvicina al cinema partecipando nel 2014 alle audizioni di Veloce come il vento di Matteo Rovere, che la sceglie come co-protagonista insieme a Stefano Accorsi. Per il ruolo di Giulia De Martino vince il premio per la Migliore Rivelazione al Taormina Film Fest e il Nastro d'Argento - Premio Guglielmo Biraghi e riceve la nomination ai David di Donatello come migliore attrice protagonista. Viene poi scelta da Berardo Carboni come protagonista di Youtopia (uscito nel 2018) e da Sebastiano Riso per affiancare Micaela Ramazzotti in Una famiglia, presentato in concorso alla 74esima Mostra del Cinema di Venezia. Nel 2017 partecipa all'ultimo film da regista di Alessandro Gassman, Il premio, e la sua voce viene scelta come doppiatrice del personaggio di Tia Victoria per il nuovo Disney-Pixar Coco. Insieme a Lorenzo Richelmy ed Eugenio Franceschini sarà la protagonista di Una vita spericolata di Marco Ponti (2018). Sul piccolo schermo veste dal 2015 il ruolo di Ambra nella serie TV Tutto può succedere, attualmente in programmazione.
Nell'annuale selezione di talenti emergenti del Festival di Berlino, viene nominata come Shooting Star in rappresentanza dell'Italia per il 2018.
Porta avanti la sua passione per la musica con la partecipazione a diversi videoclip musicali tra cui Tutto qui accade dei Negramaro (2016), Elephant and Castle degli OAK (2017) e Felicità Puttana dei Thegiornalisti (2018).
Tra le ultime interpretazioni troviamo L'incredibile storia dell'isola delle Rose di Sydney Sibilia, che le permette di conquistare un David di Donatello (migliore attrice non protagonista) e Il materiale emotivo di Sergio Castellitto.
Inoltre è tra i protagonisti della serie di Susanne Bier dal cast internazionale The Undoing - Le verità non dette, in cui affianca attori del calibro di Nicole Kidman, Hugh Grant e Donald Sutherland. Lo stesso anno la vediamo anche nella serie Leonardo, diretta da Daniel Percival e Alexis Sweet e nel film di Sergio Castellitto Il materiale emotivo. Sarà inoltre protagonista della serie Netflix La legge di Lidia Poët, che racconta la storia della prima avvocata italiana.
Basta pochissimo per notarla. Una sequenza, una scena, un'apparizione veloce: come quella che fa in Una famiglia di Sebastiano Riso, un ruolo piccolo ma sufficiente per accorgersi di quel suo carisma limpido, di quell'energia potente e rock. Non è difficile capire come mai, a 22 anni, Matilda De Angelis sia già in concorso con un film a Venezia: nata anche lei da un'idea di Stefano Accorsi, che la volle sul set di Veloce come il vento, l'attrice (e cantante, voce dei Rumba Da Bodas) bolognese ha bruciato le tappe, conquistando anche il piccolo schermo (Tutto può succedere)
