Riki Lindhome nasce e cresce a Portville, con i suoi genitori e suo fratello Tim, batterista della nota band Navar. Inizialmente non crede di poter essere molto ferrata nell'arte drammatica, ma entra comunque a far parte di un gruppo di recitazione specializzato in sketch comici all'interno della sua università la Syracuse University, passando poi alla Actor's Gang Theater Company. Dopo aver recitato in qualche spot commerciale, appare nel corto di Allie Sultan Backseat Detour (2001), seguito poi da qualche ruolo in telefilm come Titus (2002) di Jack Kenny, Buffy - L'ammazzavampiri (1997-2003) con Sarah Michelle Gellar e, infine, Una mamma per amica(2002-2006).

I film con Clint Eastwood
Dopo aver debuttato con una comparsa nella pellicola di Wallace Wolodarsky Seeing Other People (2004) con Jay Mohr, Julianne Nicholson e Lauren Graham, viene scelta per un piccolissimo ruolo nel bellissimo Million Dollar Baby (2004) di Clint Eastwood con Hilary Swank e Morgan Freeman. Ma lavorerà con Eastwood anche ne Changeling (2008) con John Malkovich, nel ruolo di un'infermiera.

A teatro con Tim Robbins
Notata da Tim Robbins, lavora con lui a teatro nella piece "Embedded" a New York, salvo poi trasferirla sul grande schermo nel 2005. Della sua filmografia fanno parte anche l'horror Pulse (2006), La ragazza del mio migliore amico(2008), Powder Blue (2009) con Kris Kristofferson e L'ultima casa a sinistra (2009). Dal punto di vista televisivo, partecipa a serie come Heroes (2006), Pushing Daisies (2007), Criminal Minds (2008) e Nip/Tuck (2010) con Vanessa Redgrave, ma si cimenta della regia con Life Is Short (2006) dove dirige Seth MacFarlane.