È l'acclamato regista del fortunato film horror The Exorcism of Emily Rose, da lui anche sceneggiato assieme allo storico partner creativo Paul Harris Boardman. Altri due film scritti da questa coppia, Devil's Knot e Paradise Lost, sono attualmente in fase di sviluppo, con Derrickson intenzionato a dirigerli. Il duo ha anche realizzato le sceneggiature di Hellraiser 5: Inferno (Hellraiser: Inferno), che è stato diretto dallo stesso Derrickson; Urban Legends: Final Cut; Kingdom Come per la Sony Screen Gems; un thriller ancora senza titolo per la Universal Pictures e che dovrebbe essere diretto sempre da Derrickson; e un remake del classico di Alfred Hitchcock Gli uccelli (The Birds) per la Universal. In precedenza, Derrickson ha lavorato con Wim Wenders per creare la storia raccontata nella pellicola del regista tedesco La terra dell'abbondanza (The Land of Plenty). Tra gli altri lavori scritti da Derrickson assieme a Boardman, ricordiamo Mindbender, The Mystic e l'adattamento del romanzo Beware the Night del produttore Jerry Bruckheimer.
Nel 2008 ha realizzato il film di fantascienza con Keanu Reeves Ultimatum alla Terra, mentre nel 2012 porta Ethan Hawke in un mondo sovrannaturale con Sinister. Nel 2016 dirige Bendedict Cumberbatch in Doctor Strange, neurochirurgo che dopo un incidente d'auto scopre il mondo nascosto della magia e delle dimensioni alternative.
Tornerà nel 2022 con Doctor Strange nel multiverso della follia (co-diretto con Sam Raimi), ma dirigerà anche la serie Snowpiercer e l'horror Black Phone.