Laureato alla Henry Hudson Regional di Highlands, nel New Jersey, 1992, inizialmente lavora come commesso nel negozio di fumetti di Kevin Smith, diventando il suo migliore amico.

I film con Kevin Smith
E quando Kevin Smith passerà dietro la macchina da presa, lo farà debuttare come attore nella pellicola indipendente comica Clerks - Commessi (1994) che avrà così tanto successo da spingere Smith a creare alcuni sequel: Jay and Silent Bob... fermate Hollywood (2001) e Clerks II (2006), conosciuto come uno dei film con più parolacce al mondo (a riprova di questo Mtv ha inventato un premio apposito per questo motivo: il Dirtiest Mouth Moment). Ma oltre a questo, Smith e Mewes lavoreranno anche in: Generazione X (1995), Dogma (1999) e In cerca di Amy (1997).

I problemi con la tossicodipendenza
Nel mezzo, purtroppo, la lotta contro le sostanze stupefacenti che lo hanno portato a diventare, sul finire degli anni Novanta, un eroinomane. È lo stesso Smith che lo spinge alle cure di disintossicazione e riabilitazione fin dal 1997 e scherzosamente ammette di aver capito che il suo amico si drogava quando lo trovò annuendo con piacere durante la registrazione di una canzone del film In cerca di Amy (1997). Purtroppo però, la riabilitazione non è servita, visto che qualche anno più tardi, Mewes si è reso responsabile del furto del bancomat di Smith, rubandogli 1.000 dollari e facendosi spedire dell'eroina nella stanza nell'hotel nel quale lui e Smith stavano per fare una conferenza stampa per la loro nuova pellicola Jay and Silent Bob... fermate Hollywood (2001) con Ben Affleck e Matt Damon. Una volta scoperto ciò che Mewes aveva fatto, Smith che lo aveva preso a vivere con lui e con la moglie Jennifer Schwalbach, lo caccia di casa. Nel tentativo di darsi una ripulita, Mewes va a vivere con la madre, una tossicodipendente che, per alleviargli i sintomi dell'astinenza, gli somministra OxyContin, facendolo diventare un farmaco-dipendente (la donna poi morirà di AIDS). Nel 2001, per aver violato i diritti della libertà vigilata, viene emesso contro di lui un mandato di cattura e, nell'aprile del 2003, viene arrestato. Ritornato in riabilitazione, viene avvertito che al prossimo crimine potrebbe rischiare ben cinque anni di carcere. Nello stesso anno, fa un altro tentativo di raddrizzare la propria vita, ma si addormenta con una sigaretta accesa e per poco non si dà fuoco.

Il ritorno sulle scene
Una volta disintossicato, rientra in gioco con la commedia Zack & Miri - Amore a primo sesso (2008).

Vita privata
È il marito di Jordan Montesanto dal 30 gennaio 2009.