Il cinema, soprattutto quello che porta occhi femminili, lo ha letteralmente divorato con gli occhi nelle poche scene in cui si mostrava a petto nudo. Rude, ma delicato nell'animo, questo attore statunitense, annoiato protagonista in giacca e cravatta di uno dei serial giudiziari più amati del tubo catodico ha costruito la sua carriera su raffinatezze di grande e piccolo schermo diventando "very cool", oltre che sexy.
Sua madre aveva solo 15 anni quando lui nacque e suo padre era un istruttore di piscina di 17. Durante i suoi primi anni di vita, i suoi genitori si separarono, ma quando Dylan McDermott aveva 5 anni, sua madre morì, sparata accidentalmente dal suo nuovo boyfriend che stava pulendo la sua pistola. Spedito dalla nonna, assieme alla sorella, andò, intorno ai 15 anni, a vivere con il padre, che nel frattempo si era sposato con l'attrice e scrittrice Eve Ensler. La sua matrigna, attivista femminista e drammaturga (è l'ei l'autrice de "I monologhi della vagina") incoraggiò Dylan perché intraprendesse la carriera di attore, iscrivendolo (dopo il liceo) alla Fordham University di New York City. Il peso delle disgrazie, però spingono il non ancora attore a bere. Per dei lunghi anni, Dylan McDermott lotta contro il vizio dell'alcol, fino a quando a 23 vince la sua battaglia. Entrato nella Neighborhoos Playhouse sotto l'ala protettrice di Sanford Meisner, viene scoperto da Joanne Woodward che lo raccomanda ai provini. Cambia il suo nome, da Mark diventa Dylan, come tributo alla sua matrigna che lo aveva aiutato così tanto a trovare la sua strada professionale e artistica e aveva sofferto per un aborto (il nome del bambino che portava in grembo doveva in effetti essere Dylan).
Nel 1987, debutta cinematograficamente accanto a Don Cheadle in Hamburger Hill Collina 937 di John Irvin, successivamente entra nel cast di Fiori d'acciaio (1989) dove conosce Julia Roberts, con la quale intraprenderà una lunga relazione. Affianca Sharon Stone nel giallo Diario di un assassino (1991) e poi entra nel cast di Nel centro del mirino (1993) con Clint Eastwood e John Malkovich, ed è proprio su quel set che conoscerà sua moglie, l'attrice Shiva Rose che sposerà nel 1995 e che gli darà due figli: Colette e Charlotte Rose. Recita accanto a Quentin Tarantino nel film Mister Destiny (1995) e si fa dirigere da Jodie Foster in A casa per le vacanze (1995), ma è dopo l'incontro con il presidente della David E. Kelley Productions, Jeffrey Kramer (che frequentava il bar che McDermott e sua moglie gestiscono) che viene preso in considerazione e poi provinato per il ruolo del protagonista (Bobby Donnell) del telefilm legale-giudiziario The Practice (1997-2004), vincendo nel 1999 un Golden Globe come miglior attore in una serie drammatica. Il personaggio di Bobby Donnell fra l'altro ricorrerà anche nel telefilm Ally McBeal (1998).
Dopo un piccolo ruolo non accreditato nel film La giuria (2003) con Dustin Hoffman e Gene Hackman, appare in Will & Grace (2003) e poi recita in Edison City (2005) con Kevin Spacey e l'horror The Messengers (2007) di Oxide Pang Chun, con Penelope Ann Miller e John Corbett, nel ruolo di Roy, padre di famiglia che vuole dare una svolta alla propria famiglia (un po' allo sfascio) e decide di andare a vivere in una fattoria, disgraziatamente infestata dai fantasmi. Continua con i film d'azione, lavorando in Attacco al Potere - Olympus Has Fallen di Antoine Fuqua e, più recentemente, in Survivor di James McTeigue.
