Recita da quando aveva sei anni, e la sua lunga carriera spazia da televisione, cinema e pubblicità. E' famoso per i bizzarri personaggi che interpreta oltre che per la sua capacità camaleontica di cambiare aspetto da ruolo a ruolo.

Cinema
Nel grande schermo debutta con il film The Cure, nel 1995, diretto da Peter Horton.
Molti lo ricorderanno nei panni di "Dru Lou Who" ne Il Grinch di Ron Howard, film che nel 2000 gli renderà più popolarità, mentre i fan della fantascienza ricordano un giovane Howard che interpreta Kyle che aiuta Tim Allen e Sigourney Weaver a ritornare sulla terra, in uno dei suoi primi film importanti, Galaxy Quest (1999).
Howard è anche apparso successivamente con ruoli secondari in Men in Black II di Barry Sonnenfeld (2002) e in Prova a prendermi di Steven Spielberg. Con l'aiuto degli effetti del trucco, ha anche interpretato poi quattro personaggi nel film Disney, La casa dei fantasmi (2003), con Eddie Murphy, incluso uno degli iconici fantasmi che fanno l'autostop.
Ottiene ruoli anche in film successivi quali Soccer Dog: European Cup (Sandy Tung, 2004), Lady in the Water (M. Night Shyamalan, 2006) e Accepted (Steve Pink, 2006), dove riesce a farsi notare maggiormente con un personaggio che crea un gruppo di accoliti grazie al suo ruolo "freaky" nel film (con Jonah Hill e Blake Lively), un tipo timido e solitario che impara a far esplodere le cose con la mente.
Successivamente, recitando accanto ad Amanda Bynes nel film del 2007 Sydney White - Biancaneve al college, Howard ha interpretato il caratteristico ruolo di Terrence, uno studente che ha finito il college da otto anni ma che si rifiuta si smettere di imparare e alla fine vende le sue idee per milioni di dollari.
Altri ruoli in cui esercita al meglio il suo talento seguiranno poi nel 2009, quando recita in He's Such a Girl (di Sean Carr), Hotel for Dogs (di Thor Freudenthal) dove interpreta l'irriverente "Hot Dog Man", e nel 2013 in The Pretty One (Jenée LaMarque), dove veste i panni di James.
Dal 2014 detiene il ruolo di Donatello, la tartaruga geniale, nei film di grande successo che hanno Michael Bay tra i produttori e tartarughe mutanti come protagoniste: Tartarughe Ninja (Jonathan Liebesman, 2014), e Tartarughe Ninja - Fuori dall'ombra (Dave Green, 2016).

Televisione
Nel piccolo schermo debutta recitando nel film Crash Landing: The Rescue of Flight 232, con il ruolo di Tony Feeney, diretto da Lamont Johnson, nel 1992.
Successivamente appare in una puntata di Saved by the Bell: The New Class (1996) e avrà ruoli in altre singole puntate di altre serie come The Drew Carey Show (2000), Malcolm in the Middle (2003), Scrubs (2005), My Name is Earl (2006), Monk (2009), Dr. House (2010).
Nel 2011 partecipa anche in Grey's Anatomy, Entourage, Suburgatory e Breaking Bad (dove interpreta l'amico logorroico e fatto di Aaron Paul, in questo caso non in un solo episodio).
Howard è poi apparso nella prima e nella seconda stagione di Mighty Med - Pronto soccorso eroi, tra 2014 e 2015, con un ruolo più sostanzioso e caratterizzante: interpreta il visitatore alieno Philip, un personaggio la cui grande testa lo mette in situazioni comiche che fanno morir dal ridere il giovane pubblico che lo segue.
Successivamente K.C. Undercover è la serie che lo coinvolge nel 2016 nella quale interpreta Bob McCoy, un ladro d'arte ingiustamente accusato che viene aiutato dalla super detective K.C., interpretata dalla giovane e talentuosa Zendaya.