Si è distinta per un mix di ruoli differenti spalmati attraverso la sua eclettica carriera. La sua interpretazione, acclamata dalla critica, in Weeds le ha fatto guadagnare una nomination ai Golden Globe e una agli Emmy Awards come miglior attrice non protagonista nel 2006 e nel 2007. Perkins ha fatto il suo debutto sullo schermo in di Neil Simon. In seguito si è unita a diverse compagnie teatrali come Playwrights Horizons, The Ensemble Studio Theatre, New York's Shakespeare in the Park and the Steppenwolf Theatre Company. È anche apparsa nell'acclamata commedia nera "Four Dogs And A Bone" di John Patrick Shanley alla Geffen Playhouse di Los Angeles. Perkins ha avuto il primo ruolo importante al cinema in A Proposito della Notte Scorsa di Edward Zwick. Il ruolo che le cambiò la carriera fu accanto a Tom Hanks nel film campione d'incassi Big di Penny Marshall, e ricevette critiche e acclamazioni entusiastiche per la sua interpretazione in Avalon di Barry Levinson. Nel 1991, era accanto a William Hurt nel toccante dramma The Doctor e insieme a Kevin Bacon in She Said, She Said. Diventò una stella grazie a Ritorno a Tamakwa, prima di dar vita a Wilma Flintstone nel blockbuster I Flintstones. La Perkins è stata anche Dorey Walker nel remake del classico del 1947 Miracolo Sulla 34a Strada di John Hughes con Sir Richard Attenborough. È anche apparsa accanto a Kathleen Turner, Gwyneth Paltrow e Whoopi Goldberg, in Moonlight & Valentino. Altri credits includono Colpo Di Scena; Ancora Insieme; Un Amore Passeggero di Alan Rudolph; Enid Is Sleeping; La Legge Della Violenza nel Bronx; il film indipendente di Bruce Wagner I'm Losing You; Pazzi in Alabama, diretto da Antonio Banderas; il film indipendente Under the Mimosa, diretto e scritto da Bo Brinkman; 28 Giorni, accanto a Sandra Bullock; Gatti e Cani; Alla Ricerca Di Nemo come voce di Coral; Jiminy Glick in Lalawood; The Ring 2; e Partnerperfetto.com e Gioventù Violata. Nel 2011 presta la sua voce a Mrs. O'Hare in Hop.