Conosciuta anche come Sarah Lively, l'attrice, nativa di St. Louis, ha studiato lingua italiana e arti fini all'università dell'Indiana, per poi recarsi nel nostro paese, a Bologna, dove ha frequentato una scuola di recitazione. Tornata nella città natale, la Clarke ha lavorato come fotografa di architettura e per molto tempo si è divisa tra questa sua grande passione e la carriera di attrice. Più tardi infatti, si è trasferita a New York e iscritta al Circle in the Square Theatre School, lavorando successivamente con diverse compagnie come The Willow Cabin Theatre Company, Axis Theatre Company e con il famoso regista teatrale Robert Wilson.
Finalmente gli sforzi di questa artista di talento vengono premiati, quando nel 2001 riceve l' Outstanding Performance Award al Film Festival di Brooklyn, grazie alla ottima interpretazione nel cortometraggio Pas de Deux. L'anno successivo, Sarah viene scritturata per il suo primo lungometraggio The Accident, diretto da John Fletcher ma il successo arriva solo con l'avvincente serie tv "24", interpretata da Kiefer Sutherland, dove la diva indossa i panni della perfida agente corrotta Nina Myers. Sul set del celebre serial Sarah incontra l'attuale marito, Xander Berkeley, che nel telefilm interpreta il direttore distrettuale George Mason. Nel 2003 viene scritturata insieme ad Holly Hunter nel drammatico 13 Anni. Recentemente l'attrice ha girato al fianco di Tom Arnold e Edward Furlong la pellicola Happy Endings diretta da Don Roos.