Figlio di un colonnello della Marina americana e di una casalinga, Patton Oswalt nasce a Portsmouth, ma cresce a Sterling. Diplomato alla Broad Run High School di Ashburn, studia poi al College of William and Mary, laureandosi in lingua inglese. Particolarmente spiritoso, comprende da subito che una delle cose che gli riesce meglio è far ridere la gente. Per questo motivo, si reinventa comico, lavorando in vari comedy club degli Stati Uniti e apparendo in alcuni programmi televisivi delle reti Comedy Central e HBO. Partecipa a "Late Night with Conan O'Brien ed è l'autore di ben due stagioni di "MAD TV", senza contare un lunghissimo lavoro di sceneggiatore svolto per MTV. Dopo essere apparso nel telefilm Seinfeld (1994) di Andy Ackerman, con Jerry Seinfeld, Julia Louis-Dreyfus, Michael Richards e Jason Alexander, dal 1994, si lega professionalmente al regista Frank Chindamo con il quale lavora alla serie tv Small Doses (che era diretta anche da Keith Alcorn) con Janeane Garofalo, ma anche a diversi corti per il piccolo schermo con Blaine Capatch: Mind Control (1995); Quarrantine (1996); Sleep (1996); Lottery (1996) e Robbery (1996).

I film
Il debutto sul grande schermo avviene nel 1996, quando David S. Ward lo sceglie per lavorare in Giù le mani dal mio periscopio con Kelsey Grammer, Lauren Holly, Rob Schneider, Harry Dean Stanton, Bruce Dern, William H. Macy e Rip Torn. Ma Oswalt recita anche in: Man on the Moon (1999) di Milos Forman con Jim Carrey e Danny DeVito; Magnolia (1999) con Tom Cruise; Troppo pazze, poco serie (1999); Zoolander (2001); Time X - Fuori tempo massimo (2002); Calendar Girls (2003); Starsky & Hutch (2004); Taxi (2004); Blade - Trinity (2004) con Kris Kristofferson; A casa con i suoi (2006); Tutti i numeri del sesso (2007); Reno 911! - Miami (2007) ancora con DeVito e Balls of Fury (2007) con Christopher Walken. Era stato persino considerato per il ruolo d Albert Brennaman ne Hitch (2005). Dopo aver affiancato Winona Ryder in Tutti i numeri del sesso e Matt Damon in The informant per la regia di Steven Soderbergh, nel 2012 si ritrova accanto ad una nevrotica e bellissima Charlize Theron nella commedia Young Adult, diretta da Jason Reitman. Dopo il drammatico Cercasi amore per la fine del mondo nel 2013 lo troviamo anche nella commedia di Ben Stiller I sogni segreti di Walter Mitty. Tre anni dopo sarà invece nella commedia di Greg Mottola Le spie della porta accanto (2016). Lo vedremo anche in Eternals e in Ghostbusters - Minaccia glaciale.

Il doppiaggio
Sposato a Michelle McNamara dal 24 settembre 2005 che lo farà diventare padre di una bambina di nome Alice Rigney Oswalt, nel 2009, dal Duemila si dedica anche al doppiaggio di cartoni animati: Kim Possible (2003-2007); Bleach (2006-2007); American Dad! (2007); SpongeBob (2007) e Ratatouille (2007) di Brad Bird e Jan Pinkava è infatti sua la voce del topolino Remy, dotato di straordinario olfatto e di un talento per i buoni fornelli.