Nata a Washington ma cresciuta ad Atlanta, in Georgia, Isabelle coltiva la passione per la recitazione fin da piccola.
Appare molto presto in televisione, a soli sette anni, come ospite del Cartoon Network e in alcuni spot pubblicitari (come Pizza Hut e K-Mart), finché nel 2006 arrivano i primi ruoli nelle serie: prima con il pilot di Justice e poi recitando nel ruolo di Gretchen Dennis in un episodio di Ghost Whisperer.
Il suo debutto al cinema è forte, con la partecipazione al dramma di Deborah Kampmeier Hounddog, dove recita accanto alla già nota Dakota Fanning, che sul set è per lei come una sorella maggiore. Dopo una serie di ruoli di secondo piano, la fama è dietro l'angolo: giovanissima, nel 2009, è protagonista nel thriller psicologico Orphan, che le vale eccellenti critiche e consacra la sua come "una delle migliori performance da parte di un bambino degli ultimi anni".
Nel 2011 torna in tv per interpretare una ragazza autistica testimone di un omicidio nel film The Whole Truth, ruolo che le vale una nomination al Young Artist Award.
Recentemente è apparsa sul grande schermo nel ruolo della sadica Clove in Hunger Games, adattamento del romanzo di Suzanne Collins, su un gruppo di ragazzi che partecipano ai combattimenti all'ultimo sangue di un reality show in un'America distrutta e guidata da un governo totalitario.
Appassionata di canto e chitarra, ha prestato la voce alla tartarughina Shelly nella saga d'animazione Le avventure di Sammy e al film per la tv Children of the Corn (2009), co-scritto Stephen King.
Nel 2013 è protagonista insieme a Will Smith del film di fantascienza After Earth, diretto M. Night Shyamalan. Nel 2016 è al fianco di Samuel L. Jackson e John Cusack nell'adattamento del romanzo di Stephen King, Cell, diretto da Tod Williams.