Nato nel Connecticut, figlio di un medico e di una casalinga, cresce assieme ai suoi due fratelli a Long Island, nella contea di New York, studiando alla Chaminade High School. È ancora un ragazzino quando entra nell'U.S. Marine Corps del 1959, rimanendo attivo fino al 1963. Anno quello in cui ritorna a casa e si iscrive alla Columbia University diventando un ottimo giocatore di baseball. Particolarmente attratto dalla recitazione si sposta a Yale per studiare arte drammatica, ma anche il rugby. Conclusi i suoi studi, comincia a recitare in qualche spettacolo estivo off-Broadway. Nel frattempo, si sposa con Judith Scheff, dalla quale nasceranno le attrici Elizabeth e Kathleen Dennehy, anche se poi i due divorzieranno, dato che Dennehy vuole sposare una nuova donna: Jennifer Arnott con la quale adotterà due bambini Cormack e Sarah. Dopo un'infinita gavetta teatrale, pensa di fare della televisione e comincia a interpretare il personaggio di uomini duri come il metallo con estremo potere nelle loro mani, ma logorati e corrotti da esso. Recita in telefilm come: Kojak(1977) con Telly Savalas e F. Murray Abraham, Serpico (1977), Lanigan's Rabbi (1977) con Rita Moreno e Art Carney, MASH (1977) di Joshua Shelley con Alan Alda, Lucan (1977), The Fitzpatricks (1977) e Lou Grant (1977), senza contare il film tv di Gilbert Cates con Tom Berenger Johnny, We Hardly Knew Ye (1977).

Debutto cinematografico con Mr. Goodbar
È sempre nel 1977 che ha il suo debutto cinematografico grazie alla pellicola di Richard Brooks In cerca di Mr. Goodbar con Diane Keaton, Richard Gere, William Atherton, Tom Berenger e Tuesday Weld, che sarà seguita da Semi-Tough (1977) con Burt Reynolds e Kris Kristofferson. Continuerà ad altalenare il proprio lavoro dalla televisione al cinema, passando da fiction come Terrore a Lakewood (1977) o serial come Dallas (1978) a film come Gioco sleale (1978) con Goldie Hawn, F.I.S.T. (1978) con Rod Steiger e Sylvester Stallone. Lavora così ne La corsa di Jericho (1979), Bagliori di guerra (1980), la serie tv Dynasty (1981) e The Girls in Their Summer Dresses and Other Stories by Irwin Shaw (1981) all'interno del quale recita con Jeff Bridges. Ma sarà anche partner di Julie Andrews - dopo Il ritorno di Butch Cassidy e Kid (1979) - in 10 (1979) e E io mi gioco la bambina (1980, con Walter Matthau).

Lo sceriffo Teasle di Rambo
Conosciuto da tutti per aver interpretato il ruolo dello sceriffo Will Teasle nella pellicola Rambo (1982) con Sylvester Stallone, riuscirà poi a ottenere svariate parti recitando così nel film tv con Ernest Borgnine Blood Feud (1983), ne Mai gridare al lupo (1983), in Gorky Park (1983) con William Hurt e in pellicole più leggere come Il treno più pazzo del mondo (1984) con Jim Carrey.

L'alieno di Cocoon
Dopo qualche episodio di Cagney & Lacey (1984), Hunter (1984), The Last Place on Earth (1985) con Max von Sydow e il film tv Zona pericolo (1986), riesce a interpretare l'alieno nel film di fantascienza Cocoon - L'energia dell'Universo (1985) e nel suo sequel Cocoon - Il ritorno (1988). La sua filmografia si arricchisce poi di titoli come: Silverado (1985) con Kevin Kline e Kevin Costner, Due volte nella vita (1985) con Gene Hackman, F/X (1986) e il suo seguito F/X2 - Replay di un omicidio (1991), Tutta colpa delle poste! (1986) e Pericolosamente insieme (1986) con Robert Redford e Terence Stamp. Interpreta persino il ruolo di Buffalo Bill accanto a Jamie Lee Curtis nel telefilm Tall Tales and Legends (1987), successivamente alla fiction Un viaggio pericoloso (1987).

Il protagonista del film di Greenaway
Sono pochissimi i ruoli da protagonista nella sua carriera. Il ventre dell'architetto (1987) di Peter Greenaway è il fulgido esempio di come questo attore, relegato di solito a ruoli di comprimario o antagonista, spicchi brillantemente anche quando l'attenzione è incentrata unicamente su di lui. Seguono: Best Seller (1987), qualche episodio di Miami Vice (1987), Gli irriducibili (1988) con John Malkovich, L'orologiaio (1989), le fiction Testimone d'accusa(1989), Io e Charlie e Vendetta alla luce del giorno (1991) e il film Punto d'impatto (1990).

Plurinominato agli Emmy
Plurinominato agli Emmy Award per svariati parti televisive, sfiora quasi la statuetta con Prova schiacciante (1992), ma poi la manca clamorosamente. Poco male, si rifà recitando con Harrison Ford ne Presunto innocente (1990), ne I gladiatori della strada (1992) e ne The Stars Fell on Henrietta (1995) con Robert Duvall. La televisione è sempre la dimensione all'interno della quale lavora maggiormente: Affari di cuore (1993), Profeta del male (1993), Appello finale (1993), la serie di pellicole tv su Jack Reed che lui firmerà anche come regista, La crociera della paura (1998) NetForce (1999) con un ritrovato Kristofferson e US Cop - Uno sporco affare (1999). Minori sono invece le parti per il grande schermo da Romeo + Giulietta di William Shakespeare (1996) con Leonardo DiCaprio a Codice di sicurezza (1999).

Due Tony Awards
Disgraziatamente però, nel 1999, Dennehy è costretto a cancellare tre delle performance che doveva interpretare a Broadway dello spettacolo televisivo "Morte di un commesso viaggiatore". Causa: ricovero in ospedale per ipertensione. Nonostante questo, ha comunque vinto un golden Globe e due Tony Awards come miglior attore, sia per l'opera prima nominata, sia per "Long Day's Journey into Night".

Altri film
Uscito dall'ospedale, si ributta sul lavoro con i film tv A prova di errore (2000) con Harvey Keitel, Lo scandalo Enron (2003), Catastrofe a catena (2004) e The Exonerated (2005) con Susan Sarandon, e con le pellicole Il sogno di una estate (2001), L'ultima estate (2002), Lei mi odia (2004) di Spike Lee, Assault on Precinct 13 (2005), 10th & Wolf (2006) con Dennis Hopper e Sfida senza regole (2008) con Al Pacino e Robert De Niro. Senza contare alcuni episodi di The West Wing (2005) e 4400 (2006), nonché il doppiaggio di Ratatouille (2007).
Nel 2008 il regista Jon Avnet lo vuole al fianco di Robert De Niro e Al Pacino nel discusso film d'azione Sfida senza regole. Tre anni dopo torna, diretto da Paul Haggis, nel drammatico The Next Three Days, interpretando il ruolo di George Brennan, e nel 2011 è in Un anno da leoni, accanto a Owen Wilson, Steve Martin e Anjelica Huston, e lo vedremo anche in Knight of Cups di Terrence Malick.