Vanta una carriera trentennale nel cinema, in teatro e in televisione. Ha vinto due volte il Tony come miglior attore, per la parte di James Tyrone in di Eugene O'Neill, e per quella di Willy Loman in di Arthur Miller. Quest’ultima produzione è stata anche filmata per la Showtime, con la regia di Kirk Browning, e con Dennehy come produttore esecutivo. La versione televisiva ha guadagnato a Dennehy un Golden Globe, uno Screen Actors Guild Award, e una nomination all’Emmy. Nel 2005, ha riproposto il ruolo di Willy Loman nel West End a Londra, ricevendo l’ambito Olivier Award come miglior attore. Recentemente ha interpretato Matthew Harrison Brady in , allestito a Broadway, che ha avuto ottime recensioni.
Dennehy è conosciuto dagli spettatori di tutto il mondo grazie a film popolari come di Michael Ritchie, di Colin Higgins, di Blake Edwards, di Ted Kotcheff, di Ron Howard, di Robert Mandel, di Alan J. Pakula, di Peter Segal, e di Baz Luhrmann Altri crediti cinematografici includono , (per il quale ha ricevuto il premio come miglior attore al Chicago Film Festival), di Spike Lee, e di Robert Moresco. Recentemente ha prestato la sua voce a Babe Ruth in e al padre di Remy, Django, nel film .
Dennehy ha lavorato molto anche in televisione ed è stato candidato all’Emmy per le sue performance nelle miniserie (in cui interpretava John Wayne Gacy) e nel telefilm di Stephen Gyllenhaal. Il suo ritratto dell’investigatore di polizia Jack Reed lo ha portato a lavorare in altre serie televisive di successo, interpretate per la NBC per tutti gli anni Novanta. Per alcune di esse, è stato anche produttore esecutivo, co-autore e regista. Ha diretto e interpretato anche i telefilm (che ha anche firmato e co-prodotto) e
Da vent’anni, il nome di Dennehy è legato al Goodman Theatre di Chicago (fa parte anche del consiglio di amministrazione), dove si è esibito in numerosi ruoli da protagonista. Il suo notevole corpo d’opera include allestito a Broadway; al Trinity Repertory; di Peter Brook, allestito alla Brooklyn Academy of Music; allestito off-Broadway e poi portato in tournée; , una produzione del Wisdom Brigde Theatre per il Mark taper Forum di Los Angeles; e la produzione del Phoenix Theatre di New York e Bob Balaban di , allestita off-Broadway e poi portata in tournée. E’ comparso anche nella versione televisiva di questo show, prodotta dalla Court TV e diretta da Bob Balaban.
