Da ragazza si era preoccupata prima della sua istruzione e poi solo in seguito della sua passione. Questo è il ritratto di una quasi sconosciuta che ha macinato film su film, ma che ha fatto di un "gran rifiuto" la nota dolente della sua carriera.
Nata e cresciuta a Chicago, decide di percorrere il mestiere di attrice fin da quando, ancora liceale, sale sul palco del Maine East High School a Park Ridge, per interpretare Dorothy nel musical scolastico "Il Mago di Oz", abbandonando definitivamente la carriera di pattinatrice sul ghiaccio, soprattutto perché dopo quella rappresentazione un membro della compagnia di Norman Lear la scoprì e la invitò a trasferirsi a Hollywood. Ma Jami non ha fretta, prima si laurea alla New York University e una volta fatto questo, allora parte definitivamente per Hollywood, alla ricerca della sua "occasione".
Occasione che arriva quando Lee Philips la sceglie per affiancare Maureen Stapleton e Gary Coleman in On the Right Track (1981), notata per la straordinaria performance, dividerà gli esordi con Tom Cruise apparendo in Amore senza fine (1981). A quel punto, punterà verso Los Angeles, dove prenderà parte a telefilm come Zero in condotta (1982-1983), Il mio amico Arnold (1983, rincontrando Coleman sul set), L'albero delle mele (1983-1984) e Casa Keaton (1984).
Attivissima negli Anni Ottanta, si impone in commediole leggere per adolescenti come: Sixteen Candles - Un compleanno da ricordare (1984), Quicksilver - Soldi senza fatica (1986), Mississippi Adventure (1986), Solar Warriors - I guerrieri del sole (1986), Ragazzi perduti (1987) e Al di là di tutti i limiti(1987).
Nel 1989, si sposa con Tony Ressler, dal quale avrà tre figli: Oliver, Nick e Theo. Infaticabile, torna sul set ne Doppia verità (1989), Renegades - Faccia di rame (1989), Non dirle chi sono (1990), Scappatella con il morto (1990) e Quell'uomo sarà mio (1992), mettendosi in luce con caratterizzazioni di ragazze snob e perfide tipiche del continente americano. Dopo qualche altra apparizione televisiva (Seinfeld, 1994), recita con Katherine Hepburn nel film tv This Can't Be Love (1994) e poi entra ufficialmente nel cast del telefilm Dream On (1994-1995).
È l'antagonista di Helen Hunt nella pellicola di Jan de Bont Twister (1996) con Bill Paxton, Cary Elwes e Philip Seymour Hoffman, ma non le basta per emergere dallo status di caratterista e/o comprimaria. L'occasione della sua vita arriva quando le viene proposto il ruolo di Monica Geller in quella che sarà la sitcom di successo Friends... ma lei clamorosamente rifiuta! Niente di più sbagliato, perché l'attrice che la sostituirà, Courteney Cox, diventerà una star proprio grazie a quel serial, arrivando a ricevere i compensi più alti nella storia della televisione americana. Da quel momento, sembra che Jami Gertz non faccia che rincorrere quel treno passato, partecipando a episodi di E.R. - Medici in prima linea (1997), a Ally McBeal (2000-2002) e a Still Standing (2002-2006), immergendosi in storie contemporanee consumate con la capacità visionaria di ricreare comportamenti e personaggi completamente convincenti. Sempre dalla parte del personaggio è un'attrice dall'energia instancabile.
