È apparso di recente nell'indipendente Smiley Face, presentato nel 2007 al Sundance Film Festival prima di andare ai Festival di Toronto e Cannes. Masterson è però diventato famoso con la serie televisiva That 70's Show, che è alla sua settima stagione.
Nato e cresciuto a New York, ha iniziato la sua carriera come modello fin da bambino e a 16 anni era già apparso in oltre 100 spot TV. La sua famiglia si è poi trasferita a Los Angeles e, subito dopo, lui ha ottenuto un ruolo nel film Beethoven 2.
Tra i suoi film ricordiamo Puff, Puff, Pass di Mekhi Phifer; Bye Bye Love di Sam Weisman; Comic Book Villains; Face/Off di John Woo, con John Travolta e Nicolas Cage; il thriller di Robert Rodriguez The Faculty; l'horror di Wes Craven Dracula's Legacy-Il fascino del male; e Too Pure, un film indipendente film scritto e diretto da Sunmin Park, presentato al Tribeca Film Festival di Robert De Niro.
Masterson ha lavorato molto in televisione, ricordiamo le serie Cybill, Extreme e Joe's Life, oltre a ruoli in Party of Five, Roseanne, NYPD Blue, Sliders, American Gothic, Empty Nest, Jake and the Fat Man e The Tracy Ullman Show.
Recentemente Masterson è stato in tour come DJ, con il nome di DJ Momjeans, e sta registrando un album. Ha anche investito a Los Angeles nei ristoranti Dolce, Geisha House e Shin, oltre che nella boutique Confederacy. Attualmente vive tra L.A. e New York.