Nel 1999, Donna Gigliotti vince l'Oscar per il miglior film per il pluripremiato Shakespeare in Love di John Madden. È una delle sole cinque produttrici che abbiano mai ricevuto la statuetta. Nello stesso anno, il film ottiene il Golden Globe per la migliore commedia e il BAFTA Award come miglior film.
Qualche anno prima, nel 1985, Donna Gigliotti è la donna più giovane mai nominata Cavaliere dell'Ordine delle Arti e delle Lettere.
Nel corso della sua carriera, Donna Gigliotti è dirigente di uno studio di produzione e produttrice. Dopo Shakespeare in Love è assunta come presidente della produzione alla USA Films. In tale veste supervisiona la produzione di Gosford Park di Robert Altman, Traffic di Steven Soderbergh e del documentario The Kid Stays in the Picture.
Di recente è tornata alla produzione indipendente attraverso la sua società, la Tempesta Films. Oltre a Two Lovers, ha prodotto film come The Good Night di Jake Paltrow e La fiera della vanità di Mira Nair con Reese Witherspoon. Prossimamente, la Tempesta Film produrrà il nuovo film di Doug McGrath, The Bridge.
In passato Donna Gigliotti è stata vice-presidente esecutivo della Miramax Films e ha lavorato alla produzione di film come Emma di Douglas McGrath, Restoration - Il peccato e il castigo di Michael Hoffman e Jane Eyre di Franco Zeffirelli. Prima ancora ha fondato la Orion Classics, una delle prime società di distribuzione cinematografica specializzate. In quel periodo ha contribuito a lanciare la carriera di giovani cineasti emergenti come Pedro Almodovar con Donne sull'orlo di una crisi di nervi, Stephen Frears con My Beautiful Laundrette e Gabriel Axel con Il pranzo di Babette.
All'inizio della sua carriera, è stata assistente di Martin Scorsese in Toro scatenato.