Dopo aver frequentato l'Accademia Militare e l'Università di Chicago, comincia la sua carriera nel cinema nel 1913 come comparsa negli studi della Universal. L'anno seguente passa alla regia sempre per la Universal e realizza alcune brevi pellicole western, a volte in collaborazione con Harry Carey. Dopo la prima guerra mondiale, nel 1919 torna al cinema. Negli anni '20 lavora per grandi case di produzione, come la Pathé e la Fox. Dal 1927 al 1929 George Marshall dirige per la Warner i suoi primi cortometraggi comici. In seguito passa alla MGM e nel 1932 firma la regia del suo primo lungometraggio: Il compagno B, con Stan Laurel e Oliver Hardy. Successivamente si specializzerà in film western, in riviste musicali e nel genere comico. Fra le regie d'anteguerra vanno ricordati Life Begins at Forty (La vita comincia a quarant'anni, 1935), in cui fa una delle sue ultime apparizioni William Rogers, e Show Them no Mercy (Sterminateli senza pietà, 1935), un thriller molto sostenuto. Con The Goldwyn Follies (Follie di Hollywood, 1938) uno dei più sfarzosi ed eleganti film-rivista, Marshall firma la prima rivista girata in Technicolor. Del 1939 è Destry Rides Again (Partita d'azzardo, 1939), eccellente western con Marlene Dietrich e James Stewart. Negli anni '40 firmerà la regia di due divertentissime commedie con Bob Hope: The Ghost Breakers (La donna e lo spettro, 1940) e Monsieur Beaucaire (1946). Del '46 è uno dei suoi maggiori successi: The Blue Dahlia (La dalia azzurra), con Alan Ladd e Veronica Lake, un'opera rappresentativa della sensibilità del dopoguerra, dei traumi psicologici e delle disillusioni dei reduci. Gli anni '50 sono piuttosto floridi per la sua attività di regista. Uno dei migliori film di quel periodo è senz'altro Houdini (Il mago Houdini, 1953), uno dei più bei film dedicati al re degli illusionisti, con una accorta regia dedicata a introdurre lo spettatore nei trucchi del mestiere di mago e prestigiatore, mentre Tony Curtis dà al protagonista una convincente interpretazione. Nel 1959 l'ultimo suo grande film: Gazebo (1959), con Glenn Ford e Debbie Reynolds, una farsa nera condotta a ritmo frenetico che strappa moltissime risate. Si spegne a causa di una polmonite il 17 febbraio 1975, all'età di ottantatre anni.