Sebbene ancora relativamente poco conosciuta dal pubblico statunitense, ha alle spalle una lunga lista di successi in Canada, da dove proviene. Ultimamente, tuttavia, si è fatta notare come l'oggetto delle attenzioni amorose di Michael Cera nella divertentissima commedia di Judd Apatow Superbad, per la Columbia Pictures. Prossimamente sarà possibile ammirarla nel thriller di fantascienza The Thaw, nel quale recita accanto a Val Kilmer.
Subito dopo l'uscita di Superbad, la MacIsaac ha recitato in teatro in tre produzioni consecutive della Soulpepper Theatre Company al Toronto's Young Centre of the Performing Arts. Ha iniziato con Leaving Home, seguito da Our Town, per finire con Time of Your Life. La MacIsaac ha precedentemente ottenuto una candidatura al prestigioso Dora Award (l'equivalente canadese di un Tony Award) per il suo debutto teatrale nella pièce di Henrik Ibsen L'anatra selvatica.
Già discretamente conosciuta al nord, la MacIsaac è stata l'interprete principale di Emily of New Moon, per la CBC, basasato sugli scritti di Lucy Maud Montgomery ("Anne of Green Gables"). L'acclamata serie ha riscosso un enorme successo di pubblico per tutte le quattro stagioni della sua durata, ed era ambientata ed è stata girata nella sua città natale di Prince Edward Island, la più piccolo e meno popolata provincia del Canada. Non meraviglia quindi il fatto che, subito dopo aver conseguito il diploma liceale nel 2002, la MacIsaac si sia trasferita a Toronto, lasciandovi un'impronta indelebile sia in teatro che in televisione. Una delle sue più recenti apparizioni sul piccolo schermo è stata quella accanto a Kelly Rowan (The O.C.) nel film TV della CTV In God's Country, che ha gettato una nuova luce sulla piccola comunità di Mormoni fondamentalisti del Canada.