Con quel volto da bulldog, Luis Guzman è stato uno dei caratteristi preferiti da Sidney Lumet, spesso in solidi ruoli di cittadini proletari. Ma non lo si può dimenticare in quello di Hector Martinez, il padre del poliziotto Nicholas Turturro nella serie televisiva NYPD Blue.

Gli esordi
Cresciuto nel Lower East Side di New York (Guzman afferma in un'intervista che la madre, un quarto d'ora dopo la sua nascita stava già guidando verso New York), inizia a recitare al liceo e partecipa a diversi teatri di strada. L'esordio sul grande schermo è nel 1983, nel film indipendente di Bette Gordon, Variety. Tra il 1985 e il 1986 Luis appare in Miami Vice e successivamente sarà in Verdetto finale (1989), Combat Dance - A colpi di musica (1989) di Robert Wise nei panni del padre abusivo, per poi apparire in Black Rain (1989) di Ridley Scott e Sono affari di famiglia sempre nello stesso anno, mentre nel 1990 era in Terzo Grado di Lumet, e nel 1993 sarà in Mr. Wonderful, nei panni del collega di Matt Dillon. Dopo apparizioni televisive in serie quali Law & Order, Guzman otterrà un ruolo di rilievo nei panni del braccio destro di Al Pacino in Carlito's Way (1993) per poi interpretare Chango in Sonny & Pepper. Due irresistibili cowboy (1994). Capace di coprire al tempo stesso ruoli da commedia come personaggi da strada, Luis diviene ben presto uno dei caratteristi preferiti da Hollywood.

Prediletto da Soderberg e Anderson
In particolare due registi di punta della nuova Hollywood ne faranno un attore feticcio, presente in ruoli di supporto in numerose pellicole, parliamo di Steven Soderberg e Paul Thomas Anderson. Per Soderberg appare in Out of sight (1998), Traffic (2000), per cui ottiene numerosi premi, e in Welcome to Collinwood (prodotto da Soderberg). Per Paul Thomas Anderson sarà invece in Boogie Nights (1997), Magnolia (1999) e Punch-Drunk Love - Ubriaco d'amore (2002). Ma Guzman appare anche ne Il conte di MonteCristo diretto da Kevin Reynolds e interpreta El Cid nella serie carceraria Oz, oltre ad essere precedentemente apparso in innumerevoli thriller quali Omicidio in diretta (1998) o Il collezionista di ossa (1999). Non rinuncia inoltre alla commedia, accanto a Eddie Murphy in Pluto Nash (2002) o in Scemo e più scemo - Iniziò così (2003), ma anche in Terapia d'urto (2003) con Adam Sandler, e in American Trip - Il primo viaggio non si scorda mai (2004). In Confidence (2003) interpreta un poliziotto corrotto mentre nell'originale Lemony Snicket - Una serie di sfortunati eventi (2004) si trova accanto a Jim Carrey nell'adattamento di una classica novella per bambini. Apparso nei panni del ristoratore in Waiting (2005) oltre che in Fast Food Nation (2006) di Richard Linklater, sarà anche in Cleaner (2007) e nell'action movie Rogue - Il solitario (2007) accanto a Jet Li e John Lone. Il 2012 lo vede nel cast del film d'avventura Viaggio nell'isola misteriosa, accanto a vecchi attori come Michael Caine e a giovani star in ascesa come Josh Hutcherson e Vanessa Hudgens.