Figlio di un colonnello sudista rovinato dalla guerra civile, dopo aver tentato la carriera letteraria e quella teatrale, si avvicinò al cinema come sceneggiatore, e dal 1908 passò alla regia. Già nella sua opera d'esordio The adventures of Dollie si distinse come sperimentatore applicando per la prima volta la tecnica del flash-back.Griffith ebbe subito chiara la specificità del linguaggio cinematografico e basò il suo programma sull'esigenza di dare al cinema un linguaggio diverso da quello teatrale. In tutti i suoi film, ben 400 tra il 1908 e il 1914, introdusse novità espressive che gli valsero la fama di «padre della settima arte». Oltre al flash-back introdusse nel cinema l'uso del primo piano, del dettaglio, del campo lunghissimo, dei contrasti di luce e ombra. Alla pari di Ejzenstejn utilizzò il montaggio in funzione drammatica. Rinomati, tra l'altro, i suoi finali di film, anch'oggi chiamati «alla Griffith», dove il montaggio di sequenze diverse a ritmo concitato provoca nello spettatore una forte tensione emotiva e nervosa. Griffith non è solo innovatore formale e tecnico, è anche grande narratore dotato di grandioso lirismo che si esprime in particolare ne La nascita di una nazione (1914) storia epica dell'America negli anni della guerra di secessione e in Intolerance (1916) affresco sull'intolleranza dell'uomo nella storia. Dai grandi affreschi storici e spettacolari passò a temi più intimistici basati sull'analisi dell'animo umano come Giglio infranto e Agonia sui ghiacci (entrambi del 1919). Nel 1922. con il popolarissimo, ma eccessivamente edulcorato, Le due orfanelle firmò l'ultima opera importante per la United Artists, la società di produzione che aveva fondato nel 1919 con Chaplin, Pickford e Fairbanks. Da questo momento iniziò la sua parabola discendente, accelerata dall'avvento del sonoro. I suoi ultimi film La canzone del cuore (1929), Il cavaliere della libertà (1930) costituirono un insuccesso finanziario, mentre The struggle (1931) non fu nemmeno messo in programmazione. Amareggiato, il grande regista abbandonò la regia, ma non Hollywood, dove, di tanto in tanto, fu chiamato quale supervisore di alcuni kolossal della Paramount.