Sono stati confermati i protagonisti principali di Piranha 3-D, Elisabeth Shue (Il Santo) nel ruolo dello sceriffo Julie Forester, l'autorità della comunità del lago Vittoria, dove è ambientato il film mentre Adam Scott (Aviator) sarà il protagonista maschile, Novak, un sub del US Geological Service che aiuta a scoprire la fuoriuscita dei piranha. Scott ha dichiarato: "[ Piranha 3-D] sarà divertente, ho amato il film originale e la gente coinvolta, Joe Dante, John Sayles. Alex è un'incredibile regista e un tipo veramente forte, non vedo l'ora".
La Shue è invece la madre di Laura, Zane e Jake, dei timidi teenager che vogliono provare il loro valore quando i piranha minacciano la loro famiglia e i loro amici. Sembrerebbe che il regista Alexandre Aja, che comincerà le riprese questo mese in Arizona, voglia fare un omaggio al film Lo squalo, inserendo nel cast l'attore Richard Dreyfuss, che apparirà in un breve cameo. Il suo personaggio berrà la birra Amity (il luogo de Lo squalo) e probabilmente sarà il primo personaggio a morire nel film.
Il film uscirà il 19 maggio 2010 nei cinema americani.