Attore, autore, sceneggiatore e giornalista, il lavoro di Evan Handler è stato riconosciuto a livello internazionale in quattro campi differenti. Se a questo aggiungiamo il fatto di essere sopravvissuto ad una malattia apparentemente incurabile (la leucemia acuta mieloide) ed essere un istruttore, attivista, riformatore e partecipante ai congressi riguardanti la sanità, Handler si rivela essere non solo un uomo che ha usato bene il suo tempo, ma che ha anche contribuito a plasmare il tempo in cui vive.
Si è fatto notare interpretando ruoli da protagonista in sette produzioni di Broadway prima del suo trentesimo compleanno, tra cui Sei gradi di separazione (Six Degrees of Separation), I Hate Hamlet, Brighton Beach Memoirs, Broadway Bound e Master Harold...and the boys. E' apparso nelle pellicole Taps - squilli di rivolta Taps, Ransom - il riscatto (Ransom), nel film per la televisione The Three Stooges e nelle serie Sex and the City, It's Like, You Know... e Studio 60 on the Sunset Strip. Attualmente, affianca David Duchovny nel fortunato telefilm della Showtime Californication. Handler ha anche svolto delle apparizioni memorabili in Lost, The West Wing, Six Feet Under e Friends.
Oltre alla sua attività di attore, è autore di due libri. Time on Fire: My Comedy of Terrors, l'acclamata opera di esordio autobiografica, descrive la sua improbabile guarigione dalla leucemia, così come la sua fuga da quelli che avrebbero dovuto curarlo. Il suo nuovo libro, It's Only Temporary: The Good News and the Bad News of Being Alive, racconta gli anni successivi alla malattia, in cui ha vissuto tante relazioni effimere e assurde, momenti di depressione inaspettati per poi alla fine trovare l'amore e un concepimento miracoloso. La casa editrice è la Riverhead books, che lo ha fatto uscire a maggio del 2008.