Dal volto allegro e la battuta pronta, David Cross ha avuto, nella sua carriera, l'onestà di ignorare totalmente l'importanza commerciale per privilegiare piccole commedie spesso al di fuori del circuito mainstream. Definito spesso un carattere essenziale di quella che è stata definita la comicità indie, alternativa e irriverente, estranea, forse, alle logiche di marketing.

Esordio come autore di show televisivi
Abbandonato dal padre quando aveva ancora dieci anni, già al liceo venne nominato dai compagni di scuola "most humourus". Trasferitosi a Boston per frequentare il college, David si butta nella commedia allarmando la famiglia per la scelta avventata. Ma il successo arriva a breve, Cross sarà autore del Ben Stiller Show per la Fox, dove lancia diversi talenti, tra cui naturalmente lo stesso Ben Stiller, e appare in alcuni brevi ma intensi sketch. Lo show durerà purtroppo solo due anni dal 1992 al '93 ma permette David di conoscere Bob Odenkirk, che sarà a breve il suo più stretto collaboratore, a partire da un altro show quasi demenziale Mr. Show with Bob and David (anche questo, pur riscontrando un grande successo di critica, avrà però vita breve).

Le commedie al cinema e altre collaborazioni artistiche
La prima vera apparizione sul grande schermo come attore è del 1996, in Un uomo in prestito, commedia che vede Uma Thurman come protagonista. Pur continuando diverse collaborazioni televisive appare sempre più frequentemente in commedie alternative o in parti marginali ma di rilievo, come in Men in Black (1997) o Small Soldiers (1998) di Joe Dante. Nel 2001 appare anche in Scary Movie 2 mentre nel 2004 è accanto a Jim Carrey nella sofisticata commedia di Michel Gondry, Se mi lasci ti cancello. Nel 2004 Cross si lancia persino nell'industria dei videogame dando voce al marine di Halo 2 e a un personaggio di Grand Theft Auto: San Andreas. Nel frattempo, partecipando a una produzione discografica aveva ricevuto una nomination ai grammy per il miglior comedy album: Shut Up You F*cking baby. Cross partecipa inoltre alle due stagioni di Ti presento i miei, esilarante sitcom/reality, interpretando Tobias Funkie.

Gli ultimi lavori
Nel 2007 appare nel film biografico e sperimentale di Todd Haynes su Bob Dylan Io non sono qui; con Haynes aveva già lavorato nel 2006 nella commedia Scuola per canaglie. Nello stesso anno interpreta Ian in Alvin Superstar, tratto dal noto cartone animato sul gruppo musicale di buffi scoiattoli. In questo periodo partecipa come doppiatore anche ad altri due film d'animazione, Battaglia per la terra 3D e Kung fu panda. Nel 2009 partecipa alla commedia Anno uno di Harold Ramis e nel 2010 torna ad interpretare Ian nel sequel di Alvin Superstar, Alvin Superstar 2. A questa pellicola seguono poi Megamind (2010), Kung fu Panda 2 (2011), Alvin Superstar 3 - Si salvi chi può! e il drammatico Giovani ribelli - Kill Your Darlings di Jonh Krokidas.