Dopo aver studiato recitazione, comincia la sua carriera nel mondo dello spettacolo facendo la modella per una famosa rivista americana. Nel 1933 recita nel suo primo film, Roman Scandal's (il museo degli scandali), per la Metro Goldwyn Mayer. In seguito interpreta piccoli ruoli in alcuni film per la Columbia e per la RKO, fino a quando nel 1942 recita il suo primo ruolo importante nel drammatico The Big Street (Dedizione), nel quale interpreta una cinica ed egoista cantante di night-club. Nel 1946 interpreta un altro film decisamente importante per la sua carriera, Ziegfeld Follies di Vincent Mannelli, un fastoso musical prodotto dalla Metro Goldwyn Mayer. Il 1940 è l'anno del matrimonio col direttore d'orchestra cubano Desi Arnaz, insieme al quale sarà l'interprete della lunga e fortunatissima sit-com televisiva I Love Lucy, in onda dal 1951 al 1957, nella quale l'attrice ha l'opportunità di farsi notare per la sua verve istrionica e per la sua spigliata e spumeggiante ironia, condita da una mimica davvero eccezionale. Protagonista di questa divertentissima serie è una coppia della middle-class newyorkese, formata da un'americana di ascendenze scozzesi - Lucy Ricardo (Ball) - e da un musicista cubano (Arnaz). Le vicende raccontate sono quelle di un classico ménage coniugale, costellato di innocui screzi domestici provocati dalle velleità artistiche della moglie e dalle aspirazioni ben più tradizionali del consorte. In questa occasione Lucille Ball ha finalmente l'occasione di sfoderare tutto il suo inesauribile ed esilarante repertorio di attrice comica. Nel 1960 l'attrice divorzia da Arnaz, dal quale aveva avuto due bambini, Desi Jr. e Lucie, e l'anno seguente si sposa con Gary Morton, col quale vivrà fino alla morte. Nei primi anni '60 interpreta due divertentissime commedie cinematografiche accanto a Bob Hope: The Facts of Life (Un adulterio difficile, 1960) e Critic's Choice (Mia moglie ci prova, 1963). Intanto nel 1961 è la protagonista della commedia musicale Wildcat. Nonostante il grandissimo successo, lo spettacolo viene sospeso a causa della salute di Lucille, minata dallo forte stanchezza dovuta all'eccessivo lavoro (l'attrice arriva a rappresentare la commedia sette volte in un fine settimana). Nello stesso periodo è ancora in televisione con la sit-com The Lucy Show, in onda dal 1962 al 1968, che si rivela un grandissimo successo. In seguito torna ad affermare la sua inconfondibile comicità in Here's Lucy, esilarante sit-com che oltre nelle vesti di scanzonata interprete la vede anche in quelle di produttrice. In questa spassosissima serie, andata in onda dal 1968 al 1974, l'attrice ha l'occasione di recitare accanto ai suoi due adorati figli. Nel 1974 è la protagonista del film Mame, trasposizione cinematografica dell'omonimo musical di Jerry Herman. La sua interpretazione è un vero trionfo. Negli anni seguenti prende parte ad alcuni film e a numerose trasmissioni televisive nelle vesti di ospite d'onore. Nel 1985 offre al pubblico un'indimenticabile interpretazione drammatica nel film televisivo Stone Pillow (Vita da marciapiede) di George Schaefer, nel quale impersona un'anziana assistente sociale che si dedica, con indomito spirito di sacrificio e non senza qualche successo, all'assistenza e al recupero delle ragazze di strada. Torna in tv nel 1986 con la sit-com Life with Lucy, la quale non ottiene però grande successo, tanto che viene interrotta solo dopo alcune puntate. La più grande attrice comica mai esistita, si spegne all'età di settantasette anni, a causa di un forte aneurisma all'aorta.