Gli esordi
Figlio d'arte, Jeremy Sisto inizia a recitare alla tenera età di 6 anni nelle rappresentazioni scolastiche. Dopo il divorzio dei genitori, Jeremy segue la madre a Chicago, lasciando il nord della California dove abitavano. Durante l'adolescenza appare in molteplici spot pubblicitari e in parti al Goodman Theatre di Chicago, dove interpreta la "Vita di Galileo" di Bertolt Brecht. La prima apparizione sul grande schermo è del '91 in Grand Canyon. Finito il liceo, Sisto torna a Los Angeles dove interpreta un teenager epilettico e con problemi mentali nell'opera teatrale "The Care and Custody of Barbara Moon". In seguito appare in una serie di ruoli che lo vedono nei panni dello psicopatico o dell'assassino. In The Crew (1994) tiene in ostaggio sei persone su una barca mentre in Premonizioni (1995), dove recita accanto a Jeff Goldblum e Alicia Silverstone, è un serial killer invasato. Nello stesso anno ritrova Alicia in Ragazze a Beverly Hills, in cui interpreta Elton, per poi affiancare Gwyneth Paltrow in Moonlight & Valentino (1995). Nel '96 è un teenager insicuro e arrabbiato in L'Albatross - Oltre la tempesta di Ridley Scott. In Suicide Kings (1997), accanto a Christopher Walken, è uno studente di medicina drogato di morfina. Appare dunque in Without Limits (1998), Scherzi del cuore (1998) e ottiene anche una parte più leggera nella commedia This Space between us (2000).

Da Gesù a Giulio Cesare
Nel 1999 un ruolo che lascerà il segno, quello di Gesù in Jesus, serie per la tv in cui recitano, tra gli altri Gary Oldman e Jacqueline Bisset oltre agli italiani Luca Barbareschi, Luca Zingaretti e Stefania Rocca. Jeremy Sisto appare dunque senza problemi in ruoli dall'indubbio carico spirituale e religioso a parti in cui interpreta il male, o più semplicemente lo psicopatico. Appare in Angel Eyes - Occhi d'angelo (2001) per poi interpretare Billy Chenowith nella serie di successo della HBO Six Feet Under (2001-2005). Billy è il ragazzo mentalmente instabile che intrattiene una relazione insana con la sorella Brenda. Nel 2002 Jeremy ottiene un'altra parte da protagonista, nei panni di Giulio Cesare nella serie omonima. Appare poi in Thirteen - Tredici anni (2003) nel ruolo di Brandy, per poi avere dei ruoli in alcuni film di scarso successo che passeranno velocemente all'home video tra cui Wrong Turn - Il bosco ha fame (2003), U-429 - Senza via di fuga (2004) e Dead Even - Sangue Caldo (2004). Nel 2004 appare nella regia di Asia Argento, Ingannevole è il cuore più di ogni cosa, tratto dal romanzo in teoria parzialmente autobiografico di J.T. Leroy con un cast di eccezione: Michael Pitt, Peter Fonda, Ornella Muti e persino Marilyn Manson. Nel 2005 appare nella commedia Sballati d'amore, nei panni di Ben Miller e in altri ruoli in thriller low-budget tra cui 436 - La profezia (2006) e Identità sospette (2006). Interpreterà dunque il detective Knapp in Kidnapped, serie televisiva in cui indaga sul rapimento di un ragazzino per poi apparire in Waitress - Ricette d'amore (2007) film che sarà presentato al Sundance Film Festival dopo che la regista, Adrianne Shelly, era stata assassinata a New York City nel novembre del 2006. Tra il 2007 e il 2008 sarà inoltre il detective Cyrus Lupo in Law & Order. Nel 2016 è nel cast di The Other Side of the Door, horror diretto da Johannes Roberts.