Figlio di un'insegnante di Orange County e di un ingegnere, comincia a calcare il palcoscenico fin da quando era bambino, in una compagnia teatrale, dove però si limitava a cantare. Spostatosi a Omaha, in Nebraska, all'età di 13 anni, diventa quaterback del suo liceo, ed è proprio lì che il regista Alexander Payne lo scopre. Mentre esplorava i licei di quella zona per trovare le locations ideali per il suo film Election (1999) il suo occhio si posa su questo ragazzone muscoloso e dal viso simpatico. Lo colpì talmente positivamente da invitarlo a fare un provino. Incredibile a dirsi, ma Chris Klein era anche fortemente dotato come attore e Payne decide così di inserirlo nel cast del film con un ruolo di riguardo, quasi da protagonista. Atletico, giocane e simpatico, Klein si ritrova a recitare la parte di Paul Metzler accanto a Matthew Broderick e Reese Witherspoon.

Il successo di American Pie
Ma la parte che gli offre maggiore notorietà è sicuramente quella di Chris "Oz" Ostreicher nella saga de American Pie di Paul Weitz con Natasha Lyonne, Jason Biggs, Mena Suvari e Casey Affleck, che però non ricoprirà ne American Pie - Il matrimonio, dato che era a Londra durante le riprese. Nonostante si sia iscritto alla Texas Christian University di Fort Worth del Texas, continua a recitare. È, infatti, accanto a Mel Gibson di We Were Soldiers (2002), poi assieme a Kevin Spacey a Il delitto Fitzgerald (2003).

Scaricato da Katie Holmes
Dopo una lunga relazione con l'attrice Katie Holmes, viene scaricato da quest'ultima in favore di Tom Cruise che successivamente diventerà suo marito. Klein si consola fra le braccia di Lindly Gardner e dell'attrice Ginnifer Goodwin. Disgraziatamente però, la sua carriera sembra non riuscire a sollevarsi ai fasti di attore protagonista, dopo l'insuccesso di Rollerball (2002), Weitz gli cuce una piccola parte in American Dreamz (2006), ma non gli basterà per risollevare la sua carriera che latiterà anche nel doppiaggio con la serie animata American Dad! (2006).