Ha esordito nel cinema nel 1992 con Alien³ e nel 1995 ha diretto Se7en, che raccontava la storia di due detectives (interpretati da Brad Pitt e Morgan Freeman) che danno la caccia a un serial killer che si ispira ai sette peccati capitali. Il film ha incassato oltre 325 milioni di dollari in tutto il mondo e il suo approccio innovativo ha influenzato profondamente i film che sono seguiti.
Nel 1997, Fincher ha diretto The Game con Michael Douglas e Sean Penn, la storia di un uomo d’affari di mezza età che riceve un insolito regalo dal fratello minore, l’iscrizione a un club che organizza giochi che finiranno per mettere a rischio la sua vita. Nel 1999, è tornato a lavorare con Brad Pitt in Fight Club, un adattamento del romanzo di Chuck Palahniuk, con Edward Norton e Helena Bonham Carter.
Nel 2002, ha diretto Panic Room, con Jodie Foster, Forest Whitaker, Dwight Yoakum e Jared Leto un grande successo al box-office, che ha introdotto alcuni usi innovativi degli effetti digitali nel raccontare la storia di una madre single e della sua figlioletta che si nascondono nel bunker supertecnologico della loro nuova casa per sfuggire a dei criminali.
Prima di girare Il curioso caso di Benjamin Button, Fincher ha diretto Zodiac. Uscito nel 2007, il film è entrato tra i primi dieci film in oltre 150 classifiche, tra cui quelle di Entertainment Weekly, USA Today e The Washington Post.