Diplomatosi al Centro sperimentale di cinematografia, Cottafavi compie il suo tirocinio come sceneggiatore e aiuto regista al fianco di Goffredo Alessandrini e Aldo Vergano. L'esordio alla regia avviene nel 1943 con I nostri sogni tratto da una commedia di Ugo Betti. Nel 1949 viene ferocemente attaccato per aver portato sullo schermo la vita del carabiniere Salvo D'Acquisto fucilato dai nazisti dopo aver salvato la vita a degli ostaggi innocenti. La critica del tempo non apprezzò che ne La fiamma che non si spegne, questo il titolo del film, si rappresentasse un carabiniere come un eroe della resistenza.
Negli anni 50, Cottafavi, pur muovendosi tra gli schemi di generi ben consolidati, riesce a imporre il suo stile con film originali e ben realizzati. Il suo apporto al filone del melodramma, molto amato dal pubblico del tempo, si realizza attraverso cinque titoli Una donna ha ucciso (1952), Traviata '53 (1953), Una donna libera (1954), Nel gorgo del peccato (1954), In amore si pecca in due (1954) in cui analizza altrettante figure di donne rivelando grande sensibilità e attenzione verso la psicologia femminile. Tra questi film ricordiamo Traviata '53, adattamento in chiave contemporanea de La signora delle camelie di Dumas figlio, in cui il dramma della protagonista si consuma all'interno della borghesia torinese ritratta con grande credibilità e acutezza. Sostanzialmente ignorato in Italia, il film è molto amato dalla critica francese: François Truffaut, dopo aver lodato l'umanità e la verità dei personaggi, accosta il film a Cronaca di un amore di Antonioni.
Di notevole importanza è il contributo dato da Cottafavi al genere storico-mitologico con film singolari quali La rivolta dei gladiatori (1958), Messalina (1960), Le legioni di Cleopatra (1960), Ercole alla conquista di Atlantide (1961) I cento cavalieri (1964) considerato da tutti come il suo capolavoro. Attraverso queste opere Cottafavi riesce a proiettare temi sempre attuali, come l'eterna lotta tra bene e male, in un passato mitologico fantastico che fa uscire i film dalle gabbie di un genere considerato minore per dotarli di una valenza universale. L'insuccesso commerciale de I cento cavalieri lo spinge a dedicarsi alla televisione per la quale, lungo più di venticinque anni di carriera, dirige circa sessanta tra film e sceneggiati, tra questi ricordiamo i titoli più importanti: Il taglio del bosco (1963) I racconti di Padre Brown (1970); A come Andromeda (1972); Il diavolo sulle colline (1985).

Per la televisione
Sette piccole croci (1957); Via Belgrado (1957); L'avaro (1957); Hansel e Gretel (1957); Casa di bambola (1958); Umiliati e offesi (1958); La spada di Damocle (1958); Antigone, Processo di famiglia (1959); Passo falso (1959); Quando amor comanda (1960); La trincea (1961); Le notti bianche (1962); Operazione Vega (1962); Il mondo è una prigione (1962); Il piccolo caffè (1963); Lo zoo di vetro (1963); Nozze di sangue (1963); Mille franchi di ricompensa (1963); Il taglio del bosco (1963); Gli spettri (1963); Cosè è (se vi pare) (1964); L'uomo (1964); Ai poeti non si spara (1965); La potenza delle tenebre (1965); Antonio e Cleopatra (1965); Il giglio di quell'amore (1965); Le piccole volpi (1965); Vita di Dante (1965); La Fantarca (1966); Quinta colonna (1965); Knoch, o il trionfo della medicina (1967); Le Troiane (1967); Il processo di Santa Teresa del Bambino Gesù (1967); Missione Wiesenthal (1967); Don Giovanni (1967); Il complotto di luglio (1967); La paura delle botte (1967); Delirio a due (1967); Cristoforo Colombo (1968); Oliver Cromwell (1969); Ritratto di un dittatore (1969); I lupi (1969); Una pistola in vendita (1970); I racconti di Padre Brown (1970); Antigone (1971); La signora delle camelie (1970); A come Andromeda (1972); Rosmersholm (1972); La follia di Almayer (1972); Vestire gli ignudi (1973); L'allodola (1973); La scuola delle mogli (1973); Napoleone a Sant'Elena (1973); Sotto il placido Don (1973); Gente delle Langhe (1973); La torta di Riccio (1973); Incontro con il padre (1973); I Persiani (1975); Con gli occhi dell'Occidente (1979); Maria Zef (1981); II diavolo sulle colline (1985).