Si dice che sia uno degli uomini più belli del mondo, ma di bei ragazzi ce ne sono tanti in giro. Eppure, Rodrigo Santoro si è superato perfino in bellezza, mettendosi in primo piano per bravura e per la sua ottima recitazione, mai eccessiva e sempre varia e colorata, in una carriera sorprendentemente di qualità.
Di padre calabrese (emigrato in Brasile da bambino), Rodrigo Santoro ha lasciato Petropolis a vent'anni, per frequentare Scienze della Comunicazione all'università, studiando teatro a tempo perso.
Quello che non si aspettava era il suo debutto in televisione nella soap opera Olho no Olho (1993), che lo ha portato a diventare il protagonista di molte telenovelas della Rede Globo, riuscendo a incollare il pubblico femminile brasiliano al piccolo schermo, ma disgraziatamente non ottenendo la tanto sospirata notorietà. Per essere apprezzato, ma soprattutto riconosciuto come attore, ha dovuto aspettare che Paulo Aragao e Alexandre Boury lo scegliessero come protagonista per il loro film O Trapalhão e a Luz Azul (1999). È stato poi diretto da Walter Salles nella pellicola Disperato Aprile (2001) e si è calato inaspettatamente nell'insolito ruolo di un transessuale di nome Lady D, nella pellicola di Hector Babenco Carandiru (2003).
Hollywood lo ha reclamato immediatamente per una piccola parte in Charlie's Angels: più che mai (2003) di McG, mentre il regista inglese Richard Curtis gli ha fatto vestire i panni del collega timido di Laura Linney, in Love Actually (2003). Vincitore del Premio Chopard quale rivelazione maschile del 2004 a Cannes, è stato inserito nel serial Lost, ma prima si è prestato per la campagna pubblicitaria di Chanel numero 5 accanto a Nicole Kidman, sotto l'occhio multicromatico di Baz Luhrmann. E dopo questo spot d'autore, il regista Zack Snyder lo ha voluto fra i protagonisti del kolossal 300 (2007), nel ruolo del re dei persiani, Serse.
In seguito si dividerà tra film d'autore impegnati (come i due episodi di Soderbergh Che, 2008) e commedie (tra cui Colpo di fulmine - Il mago della truffa, 2009, Che cosa aspettarsi quando si aspetta, 2012), passando per il cartone animato Rio, l'action diretto dal coreano Kim Jee-woon The Last Stand - L'ultima sfida (2013), 300 - L'alba di un impero (2014) e Focus - Niente è come sembra di Glenn Ficarra e John Requa (2015). Sempre nel 2015 è uno degli interpreti principali nel film di Patricia Riggen, The 33, basato su una vicenda vera: 33 minatori rimasti intrappolati da una frana in una miniera di rame e oro.
Non interrompendo le sue numerose partecipazioni anche televisive (inaugurate nel 1993), ma anzi, addirittura incrementandole, nell'anno successivo, il 2016, oltre ad essere nel cast di serie Tv come Westworld, appare nel cast di ben 4 produzioni cinematografiche.
Sarà infatti nell'action western di Gavin O'Connor: Jane Got a Gun, e nel biografico Pelé dei fratelli Zimbalist incentrato sulla vita del calciatore brasiliano prima che raggiungesse la ribalta mondiale. Dominion, diretto da Steven Bernstein, sarà un altro film di questo anno, che racconterà gli ultimi giorni di vita del poeta gallese Dylan Thomas. Sempre nel 2016 sarà sui grandi schermi anche con il Ben-Hur diretto da Timur Bekmambetov, quinto adattamento cinematografico dell'omonimo romanzo del 1880 di Lew Wallace.