Figlio di un impiegato della US Postal Service e di un'assistente odontoiatra di nazionalità ungherese (emigrò in America nel 1956), David Krumholtz cresce con sua sorella maggiore Dawn nel quartiere dei Queens di New York. Di religione ebrea, segue tutte le tappe della sua religione ed è un vero e proprio bravo ragazzo che emerge soprattutto negli studi alla Stephen A. Halsey Junior High School di Forest Hills e alla New York University.

Bambino prodigio del cinema
Il debutto cinematografico avviene nella commedia di James Lapine Cercasi superstar (1993) con Michael J. Fox, Nathan Lane e Cyndi Lauper. Poi, dopo una piccola apparizione ne Law & Order - I due volti della giustizia (1993), appare ne La famiglia Addams 2 (1993), Santa Clause (1994, nella parte di un elfo) e Che fine ha fatto Santa Clause? (2002). Protagonista della serie Monty, partecipa al pilot della serie Suddenly Susan, che però viene subito cancellata. Lui comunque continua a fare cinema, lavorando con Kevin Kline e Sigourney Weaver in Tempesta di ghiaccio (1997), seguito da L'altra faccia di Beverly Hills (1998) e la commedia per teenagers firmata da Gil Junger Dieci cose che odio di te(1999) che vedeva nel cast anche Joseph Gordon-Levitt, Julia Stiles, Heath Ledger, Larisa Oleynik e Gabrielle Union. Poi verranno Liberty Heights (1999), The Mexican - Amore senza la sicura (2000) con Brad Pitt e Julia Roberts, How to Kill Your Neighbor's Dog (2000) con Kenneth Branagh e la serie tv The Trouble with Normal (2000-2001).

Protagonista di Numb3rs
Attore ne I marciapiedi di New York (2001) e in Un gioco per due (2001), appare ne E.R. - Medici in prima linea (2000-2002), seguito dall'entrata nel cast del serial Numb3rs (2005-2009), nel ruolo di Charlie Eppes, accanto a Rob Morrow, Judd Hirsch, Alimi Ballare, Peter MacNicol, Navi Rawat, Dylan Bruno e Diane Farr.

Altri film
Grande amico di dell'attore Colin Hanks e di Judd Apatow e fidanzato con l'attrice Vanessa Britting, aggiunge alla sua filmografia titoli come: Bancopaz (2003), American Trip - Il primo viaggio non si scorda mai (2004), Ray (2004), Indovina chi (2005), Bobby (2006), Tenacious D e il destino del rock (2006), Suxbad - Tre menti sopra il pelo (2007), Live! (2007) e Walk Hard - La storia di Dewey Cox (2008).