Krumholtz interpreta Charlie Eppes nella fortunata serie investigativa della CBS Numb3rs, arrivata alla sua terza stagione. Nel telefilm, affianca Rob Morrow nella storia di un agente dell'FBI che si affida al fratello matematico per un approccio poco convenzionale alla risoluzione dei crimini. Krumholtz ha lavorato con Anthony Hopkins e Demi Moore nella pellicola di Emilio Estevez, candidata ai SAG e ai Golden Globe, Bobby, la storia dell'assassinio del senatore Robert F. Kennedy avvenuto nel 1968 all'Ambassador Hotel. Krumholtz è apparso anche nel film della Universal, che si è aggiudicato 2 Oscar, Ray, diretto da Taylor Hackford. Inoltre, ha lavorato alla commedia di culto
American Trip - il primo viaggio non si scorda mai (Harold and Kumar Go to White Castle), e ha ricevuto grandi consensi per la sua partecipazione al film televisivo della FX Big Shot: Confessions of a Campus Bookie.
Sul grande schermo, ha lavorato a Serenity, l'adattamento cinematografico della serie di fantascienza Firefly, Che fine ha fatto Santa Clause? (Santa Clause 2), L'altra faccia di Beverly Hills (Slums of Beverly Hills), The Mexican, I marciapiedi di New York (Sidewalks of New York), Scorched, 10 cose che odio di te (Ten Things I Hate About You) e l'acclamata pellicola di Barry Levinson Liberty Heights. Krumholtz risiede attualmente a Los Angeles.
