È senza dubbio uno dei più versatili attori britannici. Si è fatto notare dal pubblico e dalla critica grazie alla sua potente interpretazione nella pellicola di Mike Leigh Naked – nudo (Naked). Tra i suoi lavori più recenti, ricordiamo Veronika Decides to Die di Emily Young, il ruolo del Professor Lupin che ha ripreso in Harry Potter e il principe mezzosangue(Harry Potter and the Half Blood Prince) e Harry Potter e l'ordine della Fenice(Harry Potter and the Order of the Phoenix) di David Yates, The Inner Life of Martin Frostdi Paul Auster, The Omendi John Moore, All the Invisible Childrendi Jordan Scott, The New World - Il nuovo mondo(The New World) di Terrence Malick, Le crociate(The Kingdom of Heaven) di Ridley Scott, Harry Potter e il prigioniero di Azkaban(Harry Potter and the Prisoner of Azkaban) di Alfonso Cuaron, Timeline di Richard Donner, Gangster No. 1di Paul McGuigan, Che fine ha fatto Harold Smith? (Whatever Happened to Harold Smith?) di Peter Hewitt, L’assediodi Bernardo Bertolucci, Il grande Lebowski(The Big Lebowski) dei fratelli Coen, Sette anni in Tibet (Seven Years in Tibet) di Jean Jaques Annaud e L’isola perduta(The Island of Dr Moreau) di John Frankenheimer. Inoltre, ha lavorato a Poeti dall'inferno(Total Eclipse) di Agnieszka Holland, Dragonheartdi Rob Cohen, Restoration - Il peccato e il castigo(Restoration) di Mike Hoffman, Black Beautydi Caroline Thompson, The Trialdi David Jones, Resurrecteddi Paul Greengrass, Vroomdi Beeban Kidron, Divorcing Jackdi David Caffrey e i due film di Mike Leigh Short and Curliese Dolce è la vita(Life is Sweet).
In televisione, è stato molto impegnato con i ruoli di Joe e Harry in The Street(grazie alla quale è stato candidato come miglior attore protagonista in una serie drammatica al Montecarlo TV Festival del 2008), così come in Dinotopia, Endgame, Dandelion Dead, Prime Suspect III, Frank Stubbs, Journey to Knock, Filipino Dreamgirls, Skulduggery, A Bit of a Do, Road, Oranges Are Not the Only Fruite The Singing Detectiveal fianco di Michael Gambon.
Oltre al suo lavoro per il grande e piccolo schermo, Thewlis ha anche partecipato sul palcoscenico a The Seadi Sam Mendes al Royal National Theatre, a Ice Creamdi Max Stafford-Clark al Royal Court, Buddy Hollyal Regal di Greenwich, Ruffian on the Stairs/The Woolleyal Farnham e Lady and the Clarinetal Kings Head.
E’ anche conosciuto come regista, grazie alla sua pellicola del 2007 Cheeky, di cui è anche stato sceneggiatore e interprete per la Guerilla Pictures, mentre nel 1996 il suo cortometraggio Hello, Hello, Helloche ha scritto e diretto, è stato candidato a un BAFTA come miglior corto. Il suo primo romanzo, The Late Hector Kipling è stato pubblicato nel 2007 ottenendo grandi consensi.
