Le storie d'amore fra alieni e umani nel luogo dove tutto è nato, Roswell, le loro fughe e i segreti. Le leggende metropolitane che hanno alimentato questo telefilm sono molteplici, lei le ha cavalcate tutte. All'inizio Shiri Appleby lavorava alle soglie del semianonimato; oggi, grazie al passaparola nelle scuole, ha raggiunto la notorietà e un discreto successo. Tutto merito di questo serial cult!
Figlia di un'israeliana e di un americano, diventa attrice fin dall'età di 4 anni, apparendo in numerosi spot commerciali come i cereali Cheerios, gli snack M&Ms e i Taco Bell. Si iscrive alla Calabasas High School, dove diventa una cheerleader, e nel frattempo si dà da fare come comparsa in televisione (la soap opera Santa Barbara e il telefilm horror Freddy's Nightmares).
L'esordio sul grande schermo è segnato dal film Armato per uccidere (1987) di Rick King con Beau Bridges, Kiefer Sutherland e Michael Madsen, successivamente appare accanto a Kevin Kline, River Phoenix e William Hurt in Ti amerò... fino ad ammazzarti (1990). Dopo il film tv Oltre il destino, partecipa a un numero elevatissimo di telefilm come: E.R. - Medici in prima linea (1994), Baywatch (1997), Settimo cielo (1997) e Xena - Principessa guerriera (1998).
Finalmente diplomatasi, si iscrive ai corsi di letteratura inglese e arte teatrale della University of Southern in California. Ma gli studi non le impediscono di proseguire la sua carriera, così passa dal tenere Un amore speciale (1999) al più fantascientifico Il tredicesimo piano (1999). E dopo un piccolo ruolo in Beverly Hills 90210, entra con il ruolo di Liz nel telefilm ufologico Roswell (1999-2002).
Nel 2000 è una delle protagoniste dello smielato A Time for Dancing, mentre nel 2002 recita accanto a Jesse Bradford nel film d'orrore Swimfan - La piscina della paura di John Polson. In seguito al film tv Il profumo della paura, riesce ad avere un altro ruolo rilevante in un telefilm importante, quello di Anya in Six Degrees (2006-2007), ma recita accanto a Tom Hanks e Julia Roberts nel film Charlie Wilson's War (2007). Ci sono tutti i presupposti perché questa attrice non scompaia nell'oscurità di una carriera solo televisiva.