Una grande star nel suo paese natale, la Svezia, fin dagli anni settanta è poi diventato una stella internazionale. Nel 1968, da adolescente, diventò famoso grazie al ruolo da protagonista nella miniserie televisiva Bambi Bitt ach jag e da allora non ha più smesso di lavorare. Recentemente, ha interpretato Bill nella fortunata commedia romantica Mamma Mia! ed è stato ospite della serie della HBO Entourage. Dal 1972 al 1988, ha collaborato con il Royal Dramatic Theatre di Stoccolma, dove ha partecipato a produzioni importanti come Vita rum, Ett drmspel e Master Olof, per registi del calibro di Alf Sjberg, Per Verner-Carlsson e Ingmar Bergman. Dal 1982, è apparso in più di cinquanta film. La sua interpretazione in The Simple-Minded urder di Hans Alfredson gli ha permesso di ottenere un Guldbagge (l’Oscar svedese) e l’Orso d’argento al Festival di Berlino. E’ anche stato protagonista della pellicola candidata all’Oscar Oxen, diretta dal celebre direttore della fotografia Sven Nykvist. Il suo primo ruolo in inglese è stato quello de L’insostenibile leggerezza dell'essere (The Unbearable Lightness of Being) di Philip Kaufman nel 1988. A questo, ha fatto seguito la parte del capitano di un sottomarino russo Tupalev in Caccia a ottobre rosso (The Hunt for Red October) di John McTiernan. La svolta è avvenuta grazie alla sua straordinaria interpretazione nei panni di un paraplegico nell’acclamata pellicola di Lars von Trier Le onde del destino (Breaking the Waves), al fianco di Emily Watson. Con questo regista ha poi lavorato ad altri due film, Dancer in the Dark e Dogville. Dopo Le onde del destino, Skarsgård è apparso in diversi film americani in ruoli di supporto, tra cui Will Hunting (Good Will Hunting) di Gus Van Sant e Amistad di Steven Spielberg, che gli hanno permesso di ottenere il premio per i migliori risultati di un attore europeo nel cinema mondiale agli European Film Awards del 1998. In seguito, ha partecipato a pellicole americane e internazionali come Ronin di John Frankenheimer; Insomnia di Erik Skjoldbjaerg; Blu profondo (Deep Blue Sea) di Renny Harlin; Aberden di Hans Petter Moland (che gli ha permesso di ottenere una candidatura come miglior attore agli European Film Awards del 2000); Timecode di Mike Figgis; Kiss Kiss Bang Bang di Stewart Sugg; Prigione di vetro (The Glass House) di Daniel Sackheim e A torto o a ragione (Taking Sides) di István Szabó, che gli ha consentito di ottenere un’altra nomination come miglior attore agli European Film Awards del 2001 e ricevere il premio per il miglior interprete al Festival di Mar del Plata.