Giovane attore di belle speranze, esordì appena ventenne nel cinema, interpretando una parte di un certo spessore nel film L'uomo della mia vita (1952, Guy Lefranc). Tuttavia, benché anche negli anni successivi avesse avuto varie offerte e fosse comparso in parecchi film, dimostrandosi sempre all'altezza sia come attore comico che in parti drammatiche, riuscì ad affermarsi solo come un valido caratterista, arguto e brillante, le cui doti erano rese ancor più efficaci dal fisico minuto e scattante. Soltanto nel 1959 ebbe l'occasione che gli permise di conquistare una vasta, anche se effimera, popolarità: interpretò infatti, ne La dolce vita di Federico Fellini, il personaggio del fotografo sempre a caccia di scoop fra le celebrità del bel mondo, conosciuto con il soprannome di Paparazzo, un vocabolo velocemente entrato a far parte del lessico comune italiano. L'interpretazione di Santesso, benché di ottima qualità, purtroppo non segnò una svolta significativa nella sua carriera di attore, tanto che, piuttosto deluso, egli decise di dedicarsi alla regia, esordendo nel 1966 con il film Eroe vagabondo (1966), caratterizzato da echi e da moduli espressivi di derivazione felliniana. Il film, però, non fu coronato da grande successo, come del resto accadde anche con gli altri due da lui diretti, L'importanza di avere un cavallo (1972) e La carica delle patate (1978).