Sta rapidamente emergendo come uno dei volti più riconoscibili in televisione. Nata a Methuen, in Massachusetts, Castillo è di origini portoricane e dominicane e parla correttamente lo spagnolo. E' conosciuta soprattutto per essere la presentatrice del programma più popolare di MTV, TRL (Total Request Live), ma ha anche condotto diversi speciali per lo stesso canale, tra cui Hits, TRL New Year's Eve e i Video Music Award. La Castillo è diventata anche il nuovo volto di Neutrogena. Come portavoce del marchio, è la protagonista di una campagna televisiva nazionale che è iniziata la scorsa primavera.
Hollywood ha scoperto questa attrice emergente quando era agli inizi della sua carriera, quando ha partecipato ad importanti programmi come Tutto in famiglia (My Wife and Kids) e Half & Half. La sicurezza della Castillo di fronte alle telecamere ha anche portato alla conduzione di diversi programmi, compresa nel 2005 la diretta del concorso di Miss Teen USA, The I Do Diaries: Instant Wedding sul canale Lifetime e lo speciale del TV Guide Channel su Miss USA. Castillo è anche stata ospite nel 2004 al concorso di Miss USA e ha condiviso il palco con Regis Philbin presentando Live! With Regis and Kelly.
Nel 2003, la Castillo è diventata la terza ragazza di origini latine nella storia a vincere il titolo di Miss USA, spingendo la versione spagnola di People ad eleggerla una delle 25 persone più belle del mondo.