L'apprendistato del giovane regista è nobile: la sua carriera inizia infatti alla Industrial Light and Magic di George Lucas, dove lavora a Il ritorno dello Jedi (1983) e a Indiana Jones e il tempio maledetto (1987). Dopo una carriera onusta di premi e riconoscimenti nel campo dei video musicali e pubblicitari, esordisce sul grande schermo con il terzo episodio della saga di Alien (1992). Purtroppo il film risulta essere il peggiore fra tutti quelli realizzati: il pessimismo ed i toni cupi della versione di Fincher mal si confanno ad una saga già conosciuta al grande pubblico. Il regista deve aspettare un paio d'anni prima di raggiungere il successo commerciale e di critica che, puntualmente, arriva nel 1995 con Seven. Il film è un grande successo, anche grazie alla performance del luciferino Kevin Spacey e del sempre bravo Morgan Freeman. Nel film appare accanto all'allora boyfriend Brad Pitt anche una spaesata Gwyneth Paltrow. Meno riuscito e troppo costruito a tavolino è The game (1997). Il capolavoro arriva due anni dopo con Fight Club (1999), dove il regista chiama di nuovo Pitt affiancato da un incommensurabile Edward Norton. Discusso e oggetto di feroci polemiche per il non troppo velato invito alla violenza, il film è un cult assoluto con una colonna sonora di assoluta eccellenza. Si tratta, forse, del più cinico e spietato atto d'accusa, nell'ambito da "un cinema fotocopia" come quello americano, nei confronti delle mode e gli usi del nostro tempo. L'angoscia claustrofobica della persona in trappola, che molti americani hanno vissuto dopo i fatti dell'11settembre 2001, è il motivo portante di Panic Room (2002) con una Jodie Foster intrappolata con il figlio in una stanza blindata. Il film non ha mantenuto fino in fondo le aspettative del pubblico pur risultando uno dei thriller di maggior successo della stagione.

Ha esordito nel cinema nel 1992 con Alien³ e nel 1995 ha diretto Se7en, che raccontava la storia di due detectives (interpretati da Brad Pitt e Morgan Freeman) che danno la caccia a un serial killer che si ispira ai sette peccati capitali. Il film ha incassato oltre 325 milioni di dollari in tutto il mondo e il suo approccio innovativo ha influenzato profondamente i film che sono seguiti.

Nel 1997, Fincher ha diretto The Game con Michael Douglas e Sean Penn, la storia di un uomo d’affari di mezza età che riceve un insolito regalo dal fratello minore, l’iscrizione a un club che organizza giochi che finiranno per mettere a rischio la sua vita. Nel 1999, è tornato a lavorare con Brad Pitt in Fight Club, un adattamento del romanzo di Chuck Palahniuk, con Edward Norton e Helena Bonham Carter.
Nel 2002, ha diretto Panic Room, con Jodie Foster, Forest Whitaker, Dwight Yoakum e Jared Leto un grande successo al box-office, che ha introdotto alcuni usi innovativi degli effetti digitali nel raccontare la storia di una madre single e della sua figlioletta che si nascondono nel bunker supertecnologico della loro nuova casa per sfuggire a dei criminali.
Prima di girare Il curioso caso di Benjamin Button, Fincher ha diretto Zodiac. Uscito nel 2007, il film è entrato tra i primi dieci film in oltre 150 classifiche, tra cui quelle di Entertainment Weekly, USA Today e The Washington Post.