È nato a Shanghai, in Cina, nel 1941 e si è laureato alla UCLA in storia nel 1963. Ha iniziato la sua carriera agli Universal Studios nel 1964, dove è passato rapidamente dal reparto della posta al ruolo di responsabile del casting. Nel 1965, ha lavorato come agente alla General Artist Corporation e successivamente è stato vicepresidente alla Creative Management Agency. La United Artists lo ha assunto nel 1974 come vicepresidente responsabile della produzione, quando ha fatto parte del team responsabile della realizzazione di Qualcuno volò sul nido del cuculo (One Flew Over the Cuckoo's Nest), Rocky e Io e Annie (Annie Hall), che hanno vinto l'Oscar come miglior film per tre anni consecutivi.
Nel 1978, Medavoy è stato uno dei fondatori della Orion Pictures. In questo periodo, sono stati realizzati titoli come Platoon, Amadeus, Robocop, Hannah e le sue sorelle (Hannah and Her Sisters), Terminator, Balla coi lupi (Dances with Wolves) e Il silenzio degli innocenti (Silence of the Lambs). Nel 1990, dopo dodici anni molto prolifici alla Orion, Medavoy è diventato responsabile della TriStar Pictures. Nel corso della sua gestione, sono stati prodotti dei grandi successi di critica e di pubblico come Philadelphia, Terminator 2 - il giorno del giudizio (Terminator 2: Judgment Day, in collaborazione con la Carolco), Insonnia d'amore (Sleepless in Seattle), Cliffhanger - l'ultima sfida (Cliffhanger, anche questo assieme alla Carolco), La leggenda del re pescatore (The Fisher King), Vento di passioni (Legends of the Fall) e Hook - Capitan Uncino (Hook) di Steven Spielberg. Come responsabile e cofondatore della Phoenix Pictures, Mike Medavoy ha portato sullo schermo titoli come Larry Flynt - oltre lo scandalo (The People vs. Larry Flynt), L'amore ha due facce (The Mirror Has Two Faces), L'allievo (Apt Pupil), La sottile linea rossa (The Thin Red Line), Le ragazze della Casa Bianca (Dick), Leggende metropolitane (Urban Legend), Urban Legend Final Cut (Urban Legend II), Il sesto giorno (The Sixth Day), Basic, Holes - Buchi nel deserto (Holes), Tutti gli uomini del re (All The King's Men), Zodiac, Miss Potter e Shutter Island. Questi film hanno ricevuto numerosi riconoscimenti, tra cui delle candidature all'Oscar per La sottile linea rossa e Larry Flynt - oltre lo scandalo. Medavoy ha ottenuto numerosi premi personali, tra cui il Motion Picture Pioneer of the Year Award e il premio alla carriera al Festival di Cannes. Nel 2005, è stato accettato nella Hollywood Walk of Fame. Inoltre, ha ottenuto la Légion d'honneur da parte del governo francese nel 2009 e il Bernardo O'Higgins Award dal governo cileno nel 2010. Nel corso della sua carriera, Medavoy è anche stato impegnato in politica. Nel 1984, è stato il Coresponsabile dei finanziamenti alla campagna di Gary Hart. Inoltre, ha partecipato attivamente alle campagne del Presidente Clinton nel 1992 e nel 1996, così come a quella del Presidente Obama nel 2008. Sua moglie, Irena, è stato la Coresponsabile dei finanziamenti per Obama. Medavoy ha anche scritto diversi libri, pubblicati anche in cinese e spagnolo. Nel 2002, ha fatto uscire il fortunato You're Only As Good As Your Next One: 100 Great Films, così come 100 Good Films e 100 For Which I Should Be Shot assieme a Josh Young. Nel 2009, ha pubblicato American Idol After Iraq; Competing for Hearts and Minds in the Global Media Age con Nathan Gardels. Ha due figli, Brian e Nicky Medavoy.