Recita nella serie televisiva The Shield, nei panni del Detective Vic Mackey, a capo della unità Strike Team che agisce secondo regole molto particolari.
La serie, molto apprezzata dalla critica, è alla sua settima stagione. Chiklis è stato produttore e regista di vari episodi della serie. Il passaggio dietro alla MDP si è avuto alla terza stagione, quando ha diretto l'episodio intitolato Slipknot.
Chiklis ha ottenuto numerosi premi per la sua innovativa performance in The Shield, a cominciare dal Television Critics Association Award for Individual Achievement in Drama nel 2002. la rivista Time ha detto di Chiklis la sua è stata la performance televisiva dll'anno. Ha poi vinto sia l'Emmy che il Golden Globe nel 2003. Da allora, ha ottenuto candidature al Golden Globe come Best Actor in a Drama Series sia nel 2004 che nel 2005.

Chiklis è apparso nel blockbuster d'azione della 20th Century Fox I fantastici quattro, e nel sequel I fantastici quattro e Silver Surfer. ha interpretato Ben Grimm, ovvero la Cosa, uno dei peronaggi più amati dei fumetti Marvel.
Attore nato, Chiklis ha cominciato ad esibirsi per i suoi familiari all'età di cinque anni, intrattenendoli con le sue divertenti imitazioni. Già da bambino, Chiklis ha preso parte a diverse rappresentazioni teatrali, guadagnandosi la sua Equity card (tessera di attore professionista) a soli 13 anni. ha poi frequentato la Boston University’s School of Performing Arts conseguendo un B.F.A.
Pochi giorni dopo aver conseguito il diploma, Chiklis ha fatto un provino per il ruolo di John Belushi nel controverso film Wired, un ruolo che alla fine avrebbe ottenuto ben tre anni dopo. E' anche apparso in molte famose serie Tv come Miami Vice, Avvocati a Los Angeles, Murphy Brown e Seinfeld. Nel 1991 Chiklis si è aggiudicato il ruolo principale nella serie The Commish andata in onda sulla ABC dal 1991 al 1996. Chiklis interpretava Tony Scali, il duro ma compassionevole commissario di polizia adorato dai suoi colleghi. Il ruolo era basato su un vero commissario di polizia di New York e per interpretarlo sarebbe servito un uomo più anziano, ma Chiklis è riuscito a convincere i produttori e ad aggiudicarsi la parte.
Quando la serie The Commish è finita, Chiklis è andato a Broadway a recitare il monologo Defending the Caveman.Tra i vari film interpretati dall'attore ricordiamo il thriller dell'orrore Rise – la setta delle tenebre, nel quale appare accanto a Lucy Liu, The Tax Man con Joe Pantoliano, Do Not Disturb – Non disturbare, con William Hurt e Jennifer Tilly, Last Request e Body and Soul. Tra gli altri ruoli interpretati per la Tv ricordiamo quello di Chris Woods, il padre casalingo della commedia della NBC Daddio, e quello di Curly nel film della ABC The Three Stooges, del quale Mel Gibson è stato il produttore esecutivo.